文獻(xiàn)速遞：益生菌通過(guò)腸-腦-三叉神經(jīng)軸緩解偏頭痛

研究目的
曼谷朱拉隆功大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)系Saknan Bongsebandhu-Phubhakdi發(fā)現(xiàn)在偏頭痛模型中，益生菌通過(guò)腸-腦-三叉神經(jīng)軸調(diào)節(jié)中樞和周圍敏化。本文旨在深入探討特定的益生菌補(bǔ)充劑（包括單一菌株：植物乳桿菌Lactobacillus plantarum、長(zhǎng)雙歧桿菌 Bifidobacterium longum，兩者的組合，以及一種包含14個(gè)菌株的商業(yè)復(fù)合益生菌Pro-14）如何通過(guò)“腸-腦-三叉神經(jīng)軸”調(diào)節(jié)偏頭痛病理生理過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究的核心目的是在一種大鼠皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制（Cortical Spreading Depression, CSD）模型（偏頭痛的先兆和觸發(fā)標(biāo)志）中，從神經(jīng)生理學(xué)層面評(píng)估這些益生菌干預(yù)措施對(duì)中樞敏化（通過(guò)CSD參數(shù)反映）和外周敏化（通過(guò)三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元興奮性反映）的調(diào)節(jié)作用。研究試圖系統(tǒng)性地比較單一菌株與多菌株益生菌配方在調(diào)節(jié)偏頭痛相關(guān)神經(jīng)興奮性方面的效果差異，以期為開發(fā)精準(zhǔn)靶向的、基于微生物群的偏頭痛預(yù)防性非藥物療法提供機(jī)制層面的見解和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

研究方法
1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與分組
選取成年雄性 Wistar 大鼠，隨機(jī)分為 6 組（每組數(shù)量一致）：假手術(shù)組（Sham）、CSD 模型組（CSD）、CSD + 植物乳桿菌組（CSD-L）、CSD + 長(zhǎng)雙歧桿菌組（CSD-B）、CSD + 兩菌株組合組（CSD-L+B）、CSD+14 菌株復(fù)合益生菌組（CSD-Pro14）。大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)后，益生菌組每日經(jīng)口灌胃相應(yīng)益生菌懸液，Sham 組和 CSD 組灌胃等體積生理鹽水，持續(xù)一定周期。

圖1 實(shí)驗(yàn)范式和治療時(shí)間線示意圖

2.CSD 誘導(dǎo)
大鼠經(jīng)麻醉后固定于立體定位儀，頭皮切口暴露顱骨，制作兩個(gè)顱骨鉆孔：一個(gè)用于插入腦電圖（ECoG）電極，另一個(gè)用于局部應(yīng)用化學(xué)物質(zhì)（CSD 組用特定物質(zhì)，Sham 組用對(duì)照物質(zhì)），持續(xù)一定時(shí)間誘導(dǎo) CSD。通過(guò) DC 耦合 ECoG 記錄 CSD 波的頻率和振幅。

3. 三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元分離與原代培養(yǎng)
大鼠安樂(lè)死后快速分離雙側(cè)三叉神經(jīng)節(jié)，置于含特定試劑的溶液中，切碎后經(jīng)分步消化、過(guò)濾離心，接種于包被特定物質(zhì)的培養(yǎng)皿，在適宜條件下培養(yǎng)，過(guò)夜后用于電生理記錄。根據(jù)神經(jīng)元直徑分為小 - 中型（主要為傷害感受性神經(jīng)元）和大型（兼具傷害感受與非傷害感受功能）兩類。

4. 電生理記錄
采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)記錄神經(jīng)元電生理參數(shù)：在電流鉗模式下，記錄兩類 TG 神經(jīng)元的靜息膜電位（RMP）、閾值電位、 rheobase（最小激發(fā)電流）、動(dòng)作電位（AP）總數(shù)、AP 高度、去極化時(shí)間、復(fù)極化時(shí)間及 AP 持續(xù)時(shí)間；通過(guò)不同參數(shù)的電流注射分別評(píng)估神經(jīng)元總 spike 數(shù)和單個(gè) AP 特性。

研究?jī)?nèi)容
1.益生菌對(duì) CSD 參數(shù)的影響
Sham 組無(wú) CSD 波產(chǎn)生，CSD 組呈現(xiàn)顯著升高的 CSD 波頻率和振幅。益生菌處理后，CSD 相關(guān)參數(shù)呈現(xiàn)菌株特異性抑制：長(zhǎng)雙歧桿菌組 CSD 波頻率顯著降低，植物乳桿菌組和兩菌株組合組主要降低 CSD 波振幅，14 菌株復(fù)合益生菌組的 CSD 頻率和振幅均有下降，但未達(dá)顯著水平。上述結(jié)果表明不同益生菌菌株對(duì) CSD 的調(diào)控靶點(diǎn)存在差異，長(zhǎng)雙歧桿菌主要抑制 CSD 的發(fā)生頻率，植物乳桿菌則優(yōu)先降低 CSD 的強(qiáng)度。

圖2 益生菌補(bǔ)充劑抑制皮層擴(kuò)散性抑制（CSD）

2.益生菌對(duì)小 - 中型 TG 神經(jīng)元電生理特性的影響
小 - 中型 TG 神經(jīng)元以傷害感受功能為主，CSD 組均呈現(xiàn)多峰放電模式，而益生菌組均出現(xiàn)單峰放電神經(jīng)元比例顯著升高，且與 CSD 組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。電生理分析顯示，CSD 組總 spike 數(shù)顯著高于 Sham 組，而植物乳桿菌組、長(zhǎng)雙歧桿菌組和 14 菌株復(fù)合益生菌組總 spike 數(shù)顯著降低。所有益生菌組的靜息膜電位均顯著超極化，閾值電位升高，導(dǎo)致閾值 - RMP 差值顯著擴(kuò)大，而 rheobase 無(wú)顯著變化。AP 參數(shù)方面，植物乳桿菌組和長(zhǎng)雙歧桿菌組 AP 高度顯著降低；長(zhǎng)雙歧桿菌組去極化時(shí)間和 AP 總持續(xù)時(shí)間顯著長(zhǎng)于 CSD 組，而復(fù)極化時(shí)間無(wú)顯著差異，表明長(zhǎng)雙歧桿菌可通過(guò)延緩動(dòng)作電位傳導(dǎo)進(jìn)一步抑制神經(jīng)元興奮性。

圖3 小至中型三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中神經(jīng)元興奮性的益生菌調(diào)節(jié)

3.益生菌對(duì)大型 TG 神經(jīng)元電生理特性的影響
大型 TG 神經(jīng)元以單峰放電為主，各組間單峰 / 多峰放電模式分布無(wú)顯著差異，且總 spike 數(shù)在各組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但益生菌處理仍顯著調(diào)控興奮性相關(guān)參數(shù)：所有益生菌組 RMP 均顯著超極化，閾值電位顯著升高，閾值 - RMP 差值顯著擴(kuò)大，rheobase 無(wú)顯著變化。與小 - 中型神經(jīng)元不同，大型神經(jīng)元的 AP 高度、去極化時(shí)間、復(fù)極化時(shí)間及 AP 持續(xù)時(shí)間在各組間均無(wú)顯著差異，提示益生菌對(duì)不同亞型 TG 神經(jīng)元的調(diào)控具有選擇性。

圖4 大型三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元對(duì)益生菌治療的神經(jīng)生理反應(yīng)

創(chuàng)新點(diǎn)
本研究的最大創(chuàng)新點(diǎn)在于首次在偏頭痛的臨床前模型中，系統(tǒng)性地從神經(jīng)電生理層面直接比較了單一菌株益生菌（及其組合）與多菌株益生菌對(duì)“腸-腦-三叉神經(jīng)軸”上關(guān)鍵環(huán)節(jié)（中樞CSD和外周TG神經(jīng)元）的調(diào)節(jié)作用，并揭示了其作用的菌株特異性和神經(jīng)元亞型特異性。具體而言，研究不僅觀察了宏觀的CSD現(xiàn)象，更深入到三叉神經(jīng)節(jié)不同功能亞型神經(jīng)元的膜電位、放電閾值、動(dòng)作電位動(dòng)力學(xué)等微觀電生理特性，為益生菌緩解偏頭痛疼痛提供了堅(jiān)實(shí)的神經(jīng)元興奮性變化的直接證據(jù)；同時(shí)，研究設(shè)計(jì)允許直接比較不同益生菌配方的效果差異，例如發(fā)現(xiàn)B. longum在抑制CSD頻率方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，而L. plantarum及其組合在降低CSD波幅方面更有效，這種比較為未來(lái)開發(fā)針對(duì)不同偏頭痛表型的精準(zhǔn)益生菌療法提供了重要線索；此外，研究成功地將腸道微生物干預(yù)與偏頭痛的兩個(gè)核心病理過(guò)程——中樞敏化和外周敏化直接聯(lián)系起來(lái)，深化了對(duì)“腸-腦軸”在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中作用機(jī)制的理解。

本研究正是依托電生理技術(shù)（膜片鉗、DC 耦合腦電圖），才精準(zhǔn)解析了益生菌調(diào)控偏頭痛神經(jīng)元興奮性的核心機(jī)制，足見其在神經(jīng)機(jī)制研究中的關(guān)鍵價(jià)值。

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參考文獻(xiàn)：Suthivanich P, Vongseenin S, Auvichayapat V, Supronsinchai W, Tumwasorn S, Chayanupatkul M, Bongsebandhu-Phubhakdi S. Probiotic modulation of central and peripheral sensitization in a migraine model via the gut-brain-trigeminal axis. Sci Rep. 2025 Nov 20;15(1):41103. doi: 10.1038/s41598-025-24928-2IF: 3.9 Q1 . PMID: 41266742IF: 3.9 Q1 ; PMCID: PMC12635275IF: 3.9 Q1

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