揭示高血壓損害大腦血管與認(rèn)知功能的細(xì)胞機(jī)制研究

2025年11月14日威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院Costantino Iadecola團(tuán)隊(duì)在Neuron雜志發(fā)表文章利用單細(xì)胞測序技術(shù)揭示了早期高血壓中內(nèi)皮細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞及中間神經(jīng)元是最為敏感的細(xì)胞類型。

1、早期高血壓和晚期高血壓引起內(nèi)皮細(xì)胞差異性轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化
研究人員發(fā)現(xiàn)皮下連續(xù)注射低劑量AngII 3天后小鼠血壓開始升高，2周后出現(xiàn)神經(jīng)血管損傷，6周后存在顯著的認(rèn)知功能障礙。為揭示神經(jīng)血管功能障礙如何伴隨認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展，研究人員在注射3天和6周AngII后皮層組織進(jìn)行單細(xì)胞測序，發(fā)現(xiàn)AngII引起轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化最顯著的細(xì)胞類型為內(nèi)皮細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞譜細(xì)胞和神經(jīng)元。與動(dòng)脈區(qū)內(nèi)皮細(xì)胞相比，靜脈區(qū)內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)出顯著更多的差異表達(dá)基因。

更具體來說，注射3天AngII后皮層毛細(xì)血管-微靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（vCapEC）和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（vEC）富集性表達(dá)能量穩(wěn)態(tài)信號(hào)基因下調(diào)，氧化性脂肪酸代謝信號(hào)相關(guān)信號(hào)基因上調(diào)，提示存在衰老表型。免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)周期蛋白依賴激酶抑制劑p21、p27在vCapEC中表達(dá)顯著增加，這種增加可被血管緊張素II 受體拮抗劑所阻斷，表明注射3天AngII后通過其受體引起皮層vCapEC衰老。

注射42天AngII后皮層小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)顯著轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化：小動(dòng)脈-微靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（aCapEC）和小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（aEC)血管重塑和膠原代謝相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，氧化還原穩(wěn)態(tài)相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)。免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)注射42天AngII后皮層微血管中的IV型膠原蛋白表達(dá)增加，提示血管重塑。 

圖1、注射3天AngII后皮層vCapEC衰老

2、早期高血壓和晚期高血壓引起少突膠質(zhì)細(xì)胞差異性轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化
注射3天AngII后皮層少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞（OPCs）與DNA損傷相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)，前體少突膠質(zhì)細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)基因表達(dá)上調(diào)，成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞Neurexin-Neuroligin信號(hào)相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)。免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)OPCs的DNA損傷標(biāo)志物γ-H2A.X表達(dá)上調(diào)。注射42天AngII后皮層OPCs與脂肪酸代謝相關(guān)的基因表達(dá)下調(diào)、DNA合成和細(xì)胞周期相關(guān)的基因表達(dá)也下調(diào)，而骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號(hào)相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，表明OPCs的增殖、合成等過程出現(xiàn)紊亂。

 
圖2、注射3天AngII后皮層OPCs DNA損傷增多

3、早期高血壓和晚期高血壓引起神經(jīng)元差異性轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化
AngII注射誘導(dǎo)的神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄組特征呈現(xiàn)出明顯的時(shí)間變化特征：中間神經(jīng)元差異性表達(dá)基因數(shù)量在注射后3天時(shí)達(dá)峰，第42天時(shí)減少，而該動(dòng)態(tài)模式在興奮性神經(jīng)元中則未觀察到。

具體來說，注射AngII 3天后皮層中間能神經(jīng)元氧化還原、細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)及鉀穩(wěn)態(tài)相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，興奮性神經(jīng)元突觸功能相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)，表明早期HTN期間中間神經(jīng)元的突觸功能出現(xiàn)紊亂，同時(shí)興奮性神經(jīng)元的突觸功能增強(qiáng)，即興奮-抑制失衡。注射42天AngII后皮層興奮性神經(jīng)元與調(diào)控突觸組織蛋白和突觸結(jié)構(gòu)相關(guān)的基因表達(dá)顯著上調(diào)，興奮性突觸AMPA受體相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，表明興奮性神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)。

 
圖3、早期HTN期間中間神經(jīng)元的突觸功能出現(xiàn)紊亂

總結(jié)：
本文利用緩慢發(fā)展的高血壓小鼠模型發(fā)現(xiàn)在早期高血壓期間引起毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)紊亂、細(xì)胞衰老，少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞DNA損傷增強(qiáng)，增殖受損，抑制性中間能神經(jīng)元功能紊亂，抑制一氧化氮合成；晚期高血壓期間引起小動(dòng)脈血管重塑，成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞合成受損，軸突功能出現(xiàn)紊亂，興奮性神經(jīng)元活性增強(qiáng)，出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。

參考文獻(xiàn)：Schaeffer et al., Hypertension-induced neurovascular and cognitive dysfunction at single-cell resolution, Neuron(2025), https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.10.018

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