文獻(xiàn)解讀：海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞Sox9通過(guò)MEGF10吞噬Aβ斑塊的研究

2025年11月21日貝勒醫(yī)學(xué)院Benjamin Deneen在Nature Neuroscience雜志發(fā)表文章揭示在阿爾茨海默病動(dòng)物模型海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞Sox9通過(guò)MEGF10吞噬Aβ斑塊，過(guò)表達(dá)Sox9可促進(jìn)這種吞噬作用，改善認(rèn)知功能。

1、Sox9調(diào)控衰老后海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞形
通過(guò)免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與4月齡小鼠相比，18月齡小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞中Sox9的表達(dá)水平顯著升高。染色質(zhì)免疫沉淀18月齡轉(zhuǎn)錄因子Sox9的DNA結(jié)合序列顯著減弱。特異性敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞Sox9后4月齡小鼠海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)未出現(xiàn)變化，18月齡小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)復(fù)雜性顯著降低，星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣離子活性減弱，長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用減弱。

圖1、Sox9調(diào)控衰老后海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)

2、Sox9促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ斑塊
衰老是阿爾茨海默�。ˋD）最主要的危險(xiǎn)因素。AD患者及APP−NLGF模型動(dòng)物中海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞中Sox9的表達(dá)水平顯著升高。特異性敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞Sox9后4月齡APP−NLGF模型動(dòng)物海馬神經(jīng)元萎縮增加，Aβ斑塊形成增多。6月齡APP−NLGF模型動(dòng)物海馬注射過(guò)表達(dá)Sox9后可顯著降低Aβ斑塊，并能顯著改善新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)的認(rèn)知功能，并不引起焦慮樣行為。

免疫熒光實(shí)驗(yàn)表明6月齡APP−NLGF模型動(dòng)物海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ斑塊的作用增強(qiáng)，在敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞Sox9這種吞噬作用減弱。過(guò)表達(dá)星形膠質(zhì)細(xì)胞Sox9可顯著促進(jìn)APP−NLGF模型動(dòng)物海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ斑塊。原代星形膠質(zhì)細(xì)胞離體培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)Sox9可促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ寡聚體。

淀粉樣前體蛋白（Amyloid precursor protein，簡(jiǎn)稱APP）經(jīng)β-分泌酶和γ-分泌酶連續(xù)切割生成β淀粉樣蛋白（Aβ）。APP可表達(dá)在星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞中，為確定星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性吞噬神經(jīng)元來(lái)源Aβ，研究人員利用病毒工具特異性實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元表達(dá)APP-NL-F，結(jié)果發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞可吞噬APP-NL-F，過(guò)表達(dá)Sox9可促進(jìn)這一吞噬作用，上述結(jié)果表明Sox9可促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ斑塊。

圖2、Sox9促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ斑塊

3、Sox9通過(guò)MEGF10促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ斑塊
星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)期吞噬受體MEGF10實(shí)現(xiàn)吞噬功能。18月齡特異性敲除Sox9小鼠中星形膠質(zhì)細(xì)胞MEGF10表達(dá)降低。過(guò)表達(dá)Sox9后6月齡APP−NLGF模型動(dòng)物海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞MEGF10表達(dá)增多，提示Sox9可直接調(diào)控MEGF10的表達(dá)。6月齡APP−NLGF模型動(dòng)物海馬腦區(qū)過(guò)表達(dá)MEGF10后Aβ斑塊形成減少，星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ斑塊增多，并能顯著改善認(rèn)知功能。

圖3、Sox9通過(guò)MEGF10促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ斑塊

總結(jié)：
本文發(fā)現(xiàn)在AD動(dòng)物模型中海馬轉(zhuǎn)錄因子Sox9可通過(guò)MEGF10吞噬已存在的Aβ斑塊，改善認(rèn)知功能。

參考文獻(xiàn)：Choi, DJ., Murali, S., Kwon, W. et al. Astrocytic Sox9 overexpression in Alzheimer’s disease mouse models promotes Aβ plaque phagocytosis and preserves cognitive function. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-02115-w

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻(xiàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行解讀，存在觀點(diǎn)偏向性，僅作分享，請(qǐng)參考原文深入學(xué)習(xí)。
 

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