骨髓來(lái)源的緊急單核細(xì)胞通過(guò)IL-1驅(qū)動(dòng)TBI后腦肺軸損傷的研究

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）是全球性的健康危機(jī)，其危害遠(yuǎn)不止于急性神經(jīng)功能缺損，常伴隨嚴(yán)重的肺部并發(fā)癥，共同構(gòu)成致命的“腦-肺軸”損傷。盡管這一臨床現(xiàn)象已被廣泛認(rèn)知，但其背后的機(jī)制一直不明，導(dǎo)致缺乏有效的干預(yù)手段。本文基于天津醫(yī)科大學(xué)趙子龍及其團(tuán)隊(duì)等人發(fā)表于《Journal of Neuroinflammation》的最新研究，系統(tǒng)闡述TBI如何通過(guò)激活白細(xì)胞介素-1（IL-1）信號(hào)通路，驅(qū)動(dòng)骨髓（特別是顱骨骨髓）發(fā)生緊急單核細(xì)胞生成，進(jìn)而導(dǎo)致促炎性免疫細(xì)胞向腦和肺組織浸潤(rùn)，最終加劇多器官損傷的全新病理過(guò)程。該研究不僅揭示了腦-肺軸損傷的核心驅(qū)動(dòng)機(jī)制，還通過(guò)基因敲除和藥物干預(yù)實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了靶向IL-1R1信號(hào)通路作為治療TBI多器官損傷的潛在策略，為改善TBI患者臨床預(yù)后提供了新的思路。

一、臨床證據(jù)揭示TBI患者顱骨骨髓存在緊急單核細(xì)胞生成并與器官損傷相關(guān)
研究的起點(diǎn)源于對(duì)臨床問(wèn)題的深入觀察。為了探究TBI急性期造血系統(tǒng)的改變，研究者收集了因嚴(yán)重TBI需行去骨瓣減壓術(shù)患者的顱骨骨髓樣本，并以因非創(chuàng)傷性疾患（如寰枕畸形）手術(shù)患者的骨髓樣本作為對(duì)照。通過(guò)對(duì)骨髓單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行高精度的單細(xì)胞RNA測(cè)序分析，研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，TBI患者的骨髓造血生態(tài)發(fā)生了顯著重塑。其最突出的特征是髓系細(xì)胞的異�；钴S，表現(xiàn)為單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及其祖細(xì)胞群體的比例顯著升高，而相應(yīng)的干細(xì)胞池則有所減少。這提示骨髓正處于一個(gè)加速生產(chǎn)髓系細(xì)胞的“緊急造血”狀態(tài)。更為重要的是，這種骨髓的異常激活狀態(tài)與患者的臨床結(jié)局密切相關(guān)。分析顯示，骨髓中單核細(xì)胞群體的擴(kuò)張程度，與影像學(xué)評(píng)估的腦損傷嚴(yán)重程度（Rotterdam評(píng)分）和肺損傷程度（Ichikado評(píng)分）均呈現(xiàn)出顯著的正相關(guān)性。這一發(fā)現(xiàn)首次在人體水平直接將TBI后的骨髓應(yīng)激反應(yīng)與遠(yuǎn)隔器官（腦和肺）的損傷聯(lián)系了起來(lái)，為“腦-肺軸”的存在提供了堅(jiān)實(shí)的細(xì)胞學(xué)證據(jù)。
 

圖1 IL-1 信號(hào)傳導(dǎo)在 BM 細(xì)胞中顯著上調(diào)，并與 TBI 誘導(dǎo)的腦肺損傷相關(guān)

二、IL-1信號(hào)通路被鑒定為驅(qū)動(dòng)骨髓病理反應(yīng)的關(guān)鍵上游因子
在確認(rèn)了骨髓緊急單核細(xì)胞生成的重要性后，研究者進(jìn)一步探尋其啟動(dòng)的關(guān)鍵信號(hào)。對(duì)單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)的深入挖掘發(fā)現(xiàn)，TBI患者的骨髓細(xì)胞，尤其是造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞，表現(xiàn)出強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)特征。在眾多炎癥信號(hào)通路中，IL-1通路的信息流在細(xì)胞間通訊中顯著增強(qiáng)，提示其可能扮演著核心角色。偽時(shí)間軌跡分析顯示，TBI患者的造血祖細(xì)胞高表達(dá)一系列促進(jìn)髓系分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，這可能是驅(qū)動(dòng)髓系偏斜的分子基礎(chǔ)。為了驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)檢測(cè)了TBI患者和小鼠模型骨髓及外周血中IL-1β的蛋白水平，結(jié)果一致表明，在損傷早期，IL-1β的表達(dá)量急劇升高�；貧w到臨床意義，分析顯示患者血漿中的IL-1β水平與昏迷評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，而與腦、肺損傷評(píng)分呈正相關(guān)。這些數(shù)據(jù)層層遞進(jìn)，共同將IL-1β鎖定為連接TBI原發(fā)損傷與骨髓異常造血的一個(gè)關(guān)鍵信使分子，將其推向了機(jī)制研究的中心舞臺(tái)

圖2 TBI誘導(dǎo)的BM單生成促進(jìn)腦和肺損傷

圖3 Il11 的全球損失緩解了 TBI 引起的緊急壟斷

四、基因敲除研究證實(shí)IL-1信號(hào)是病理性骨髓激活的必要條件
為了確立IL-1信號(hào)的因果關(guān)系，研究引入了全身性IL-1受體1（IL-1R1）基因敲除（Il1r1-/-）小鼠。PET-CT成像顯示，野生型小鼠在TBI后，其全身多處骨髓（包括顱骨、椎骨、股骨）的代謝活性顯著增強(qiáng)，而這一現(xiàn)象在Il1r1-/-小鼠中被大幅抑制。流式細(xì)胞術(shù)分析進(jìn)一步揭示，Il1r1-/-小鼠骨髓中造血干細(xì)胞、各類髓系祖細(xì)胞以及成熟單核細(xì)胞的擴(kuò)增反應(yīng)均明顯弱于野生型小鼠。這充分證明，IL-1信號(hào)是TBI觸發(fā)全身性骨髓緊急單核細(xì)胞生成不可或缺的分子開(kāi)關(guān)。由于骨髓反應(yīng)被抑制，Il1r1-/-小鼠在遭受TBI后，其腦和肺組織內(nèi)促炎巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)顯著減少。隨之而來(lái)的是，一系列積極的保護(hù)性效應(yīng)：磁共振成像顯示腦損傷范圍縮小、血腦屏障泄漏減輕、腦內(nèi)鐵沉積減少；組織學(xué)檢查可見(jiàn)肺內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和肺泡結(jié)構(gòu)破壞得到改善；肺功能測(cè)試和神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分也一致表明，Il1r1-/-小鼠的肺功能和神經(jīng)功能均得到更好的保全。這些結(jié)果強(qiáng)有力地說(shuō)明，阻斷IL-1信號(hào)可以通過(guò)抑制骨髓的病理反應(yīng)，從而同時(shí)減輕腦和肺的繼發(fā)性損傷。

圖4 通過(guò)整體失去 Il1r1 來(lái)抑制緊急壟斷，減輕了 TBI 引起的腦和肺損傷

五、造血細(xì)胞特異性IL-1R1缺失足以模擬全身敲除的保護(hù)效應(yīng)
為了更精確地定位IL-1信號(hào)的作用靶點(diǎn)，研究設(shè)計(jì)了精巧的骨髓嵌合體實(shí)驗(yàn)。通過(guò)將Il1r1-/-或野生型小鼠的骨髓細(xì)胞移植給經(jīng)過(guò)輻照清髓的野生型受體小鼠，成功構(gòu)建了僅造血系統(tǒng)缺失IL-1R1信號(hào)，而其他組織器官信號(hào)完整的小鼠模型。對(duì)這類小鼠施加TBI后，觀察到了與全身敲除小鼠高度一致的表型：腦內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減少，腦損傷和肺損傷均得到顯著緩解。這一關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)將IL-1信號(hào)驅(qū)動(dòng)病理過(guò)程的核心作用明確限定在了造血系統(tǒng)本身。它表明，IL-1（可能來(lái)源于受損的腦組織或其他部位）主要是通過(guò)直接作用于骨髓中的造血細(xì)胞（表達(dá)IL-1R1），才能啟動(dòng)后續(xù)的惡性循環(huán)。這一發(fā)現(xiàn)極大地提升了治療策略的精準(zhǔn)性，暗示我們或許不需要全面抑制全身的IL-1信號(hào)，而只需靶向造血細(xì)胞，即可達(dá)到治療目的，有望減少潛在副作用。
 

圖5通過(guò)造血特異性缺失 Il1r1 抑制緊急單噬，減輕了 TBI 引起的腦和肺損傷

六、IL-1受體拮抗劑阿那白滯素展現(xiàn)出潛在的治療前景
基于上述堅(jiān)實(shí)的機(jī)制研究，該工作最終邁向轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的探索。研究團(tuán)隊(duì)使用了美國(guó)FDA已批準(zhǔn)的IL-1受體拮抗劑——阿那白滯素（Anakinra）對(duì)TBI小鼠進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果顯示，阿那白滯素治療能夠有效模擬基因敲除的效果，顯著抑制TBI后骨髓的緊急單核細(xì)胞生成，減少促炎細(xì)胞向腦和肺的遷移。在功能層面，藥物治療組小鼠的腦損傷和神經(jīng)功能缺損明顯減輕，同時(shí)肺部的炎癥浸潤(rùn)和功能損傷也得到了有效遏制。這一發(fā)現(xiàn)具有重大的臨床意義，它表明阿那白滯素作為一種“老藥”，可能具有治療TBI后多器官并發(fā)癥的“新用”。由于IL-1信號(hào)通路在造血環(huán)節(jié)的核心地位，靶向該通路有望在抑制神經(jīng)炎癥的同時(shí)，不顯著削弱肺部對(duì)抗感染的免疫力，從而規(guī)避當(dāng)前糖皮質(zhì)激素等非特異性抗炎治療可能增加肺炎風(fēng)險(xiǎn)的困境，為未來(lái)開(kāi)展臨床研究提供了強(qiáng)有力的理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)支持。

圖6 IL-1R的全身藥理學(xué)抑制減少了TBI小鼠的緊急單穿并保護(hù)了腦和肺損傷

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