從細菌到大腦：解析大腦-腸道-微生物組軸中的GABA信號網(wǎng)絡

本文基于鄧迪大學delia belelli團隊于BRAIN上發(fā)表的一篇名為“From bugs to brain: unravelling the GABA signalling networks in the brain–gut–microbiome axis”的文章進行解讀，其核心目的是系統(tǒng)梳理 γ- 氨基丁酸（GABA）在腦 - 腸 - 微生物組（BGM）軸中的信號傳導網(wǎng)絡，明確其在多系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中的作用機制，并為相關疾病的治療提供理論依據(jù)與研究方向，具體可拆解為以下 3 點：

1.厘清 GABA 的跨系統(tǒng)整合機制
明確 GABA 如何作為 BGM 軸的 “通用化學信使”，介導大腦、腸道及微生物群之間的雙向通訊，整合分子層面（如受體亞型）與功能層面（如神經(jīng)元抑制、腸道動力）的離散系統(tǒng)，維持機體整體穩(wěn)態(tài)。

2.解析 GABA 紊亂的病理關聯(lián)
闡明 BGM 軸內(nèi) GABA 信號異常（如微生物 GABA 合成不足、受體亞型表達失衡）與多系統(tǒng)疾病（胃腸道疾病、精神疾�。┑囊蚬�關系，解釋疾病 “多器官受累” 的機制，例如女性胃腸道紊亂高發(fā)與 GABA 能調(diào)節(jié)性別依賴性的關聯(lián)。

3.提出領域研究與治療方向
基于現(xiàn)有證據(jù)缺口，確定 BGM 軸中 GABA 研究的優(yōu)先級（如功能通路解析、新型配體挖掘），同時為疾病治療提供 “腸道靶向”“亞型特異性” 等創(chuàng)新思路，推動基礎研究向臨床轉(zhuǎn)化。

研究方法
1.文獻與數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)分析
系統(tǒng)檢索跨物種（人、小鼠、大鼠）BGM 軸研究文獻，覆蓋神經(jīng)科學、微生物學、免疫學等領域；利用 Protein Atlas 等轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫，分析人類腦與腸道中 GABA_A 受體（GABA_AR）亞基的表達重疊性，識別腸道中功能關鍵但研究較少的亞基（如 ε、ρ 亞基）。

2.已發(fā)表數(shù)據(jù)二次挖掘與可視化
對單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)（如迷走神經(jīng)背側(cè)運動核（DMV）膽堿能神經(jīng)元、腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）細胞）進行重新分析，解析不同細胞群中 GABA_AR 亞基的表達差異；通過 Heatmapper 生成人類各組織 GABA_AR 亞基表達熱圖（圖 1B），利用 BioRender 構(gòu)建 BGM 軸信號通路圖（如腦 - 腸神經(jīng)元連接圖 2、腸道 GABA 作用靶點圖 3），直觀呈現(xiàn)核心機制。

3.跨學科機制推導與模型構(gòu)建
結(jié)合神經(jīng)藥理學（GABA 受體功能）、微生物代謝學（細菌 GABA 合成通路）、免疫調(diào)控理論，推導外周 GABA 影響腦功能的機制（如外泌體介導的遠程通訊）；構(gòu)建 “GABA - 微生物群 - 疾病” 關聯(lián)模型，明確擬桿菌屬等 GABA 產(chǎn)生菌與抑郁癥的潛在聯(lián)系（圖 4B）。

圖1 全身哺乳動物GABA受體的分子、藥理及表達多樣性
 

圖2 GABA能信號在腦至腸道神經(jīng)元通路中的作用

研究內(nèi)容
1.GABA 與 BGM 軸的基礎分子機制
GABA 受體亞型的多樣性與功能分工：GABA 作用依賴兩類受體 —— 離子型 GABA_AR 與代謝型 GABA_BR。GABA_AR 為五聚體復合物，由 19 種亞基（6α、3β、3γ、δ、ε、θ、π、3ρ）組成（圖 1A (i)(ii)），不同亞基組合決定其功能：含 γ2 亞基的受體對苯二氮䓬類敏感，介導突觸快速抑制；含 δ 亞基的受體位于突觸外，介導持續(xù)性緊張性抑制；含 ρ 亞基的受體（原稱 GABA_C 受體）對荷包牡丹堿不敏感，參與腸道收縮調(diào)節(jié)（圖 1A (iv)）。GABA_BR 結(jié)構(gòu)簡單，僅需 GABA_B1（結(jié)合 GABA）與 GABA_B2（介導胞內(nèi)信號）兩種亞基，在腦與腸道中均調(diào)節(jié)突觸前遞質(zhì)釋放（圖 1C、D）。

GABA 的雙向信號傳導路徑：BGM 軸中 GABA 信號呈 “自上而下” 與 “自下而上” 雙向傳遞。“自上而下” 路徑中，大腦通過 DMV、藍斑核（LC）、巴林頓核（BN）等核團調(diào)節(jié)腸道功能（如 DMV GABA_AR 激活抑制胃動力，圖 2A (i)）；“自下而上” 路徑中，腸道神經(jīng)元、免疫細胞、微生物產(chǎn)生的 GABA，通過迷走神經(jīng)傳入、免疫介質(zhì)擴散、外泌體運輸影響腦功能（如腸道 GABA 激活迷走神經(jīng)末梢受體，圖 5A）。

2.不同組織中 GABA 的功能作用
大腦中 GABA 的功能：作為中樞主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA 通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性控制胃腸道相關腦區(qū)活動（如 DMV 神經(jīng)元），且調(diào)節(jié)具有性別依賴性 —— 高雌激素階段雌性大鼠的 DMV GABA 能抑制更強，可能導致女性胃腸道紊亂高發(fā)（圖 2A (i)）；同時，GABA 通過調(diào)節(jié)默認模式網(wǎng)絡連接性影響情緒，如擬桿菌屬豐度與抑郁癥患者默認模式網(wǎng)絡連接性負相關。

腸道中 GABA 的功能：腸道 GABA 由腸神經(jīng)元、腸膠質(zhì)細胞、腸內(nèi)分泌細胞（如腸嗜鉻細胞）及微生物產(chǎn)生，通過 ENS 調(diào)節(jié)腸道功能（圖 3A (iii)）：含 ρ 亞基的 GABA_AR 調(diào)節(jié)小鼠回腸慢抑制電位，α3-GABA_AR 參與壓力誘導的結(jié)腸炎癥（圖 3B (ii)(iii)）；GABA 還可激活腸嗜鉻細胞受體，促進 5 - 羥色胺釋放，間接傳遞腸道感覺信號。

微生物群中 GABA 的功能：腸道微生物（擬桿菌屬、乳桿菌屬、雙歧桿菌屬）通過谷氨酸脫羧酶（GAD）途徑合成 GABA（圖 4A），產(chǎn)生濃度（0.09-60.84 mM）處于生理活性范圍；微生物 GABA 可調(diào)節(jié)自身群落平衡（如作為營養(yǎng)物質(zhì)或毒力抑制劑），還能通過影響腸道 GABA 水平改善腦功能，如卵形擬桿菌定植可增加海馬體腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，緩解抑郁表型（圖 5D）。

3.GABA 與其他 BGM 軸信使的相互作用
GABA 與短鏈脂肪酸（SCFAs）的協(xié)同作用：SCFAs（如乙酸鹽）可穿過血腦屏障，參與神經(jīng)元 GABA 合成（約 30%）；反之，GABA 可增加小鼠盲腸 SCFAs 含量，兩者共同參與益生菌（如地衣芽孢桿菌）的抗抑郁作用 —— 乙酸水平與 GABA 呈正相關，協(xié)同改善抑郁樣行為。

GABA 與 5 - 羥色胺（5-HT）的調(diào)控軸：腸道 95% 的 5-HT 由腸嗜鉻細胞產(chǎn)生，而腸嗜鉻細胞表達 GABA_AR 與 GABA_BR，GABA 可直接調(diào)節(jié) 5-HT 釋放；微生物通過 SCFAs 上調(diào)腸嗜鉻細胞 5-HT 合成酶（TPH1）表達，GABA 則通過影響 SCFAs 間接調(diào)控 5-HT 水平，形成 “GABA-SCFAs-5-HT” 調(diào)控軸（圖 5B）。

4.GABA 紊亂與疾病的關聯(lián)
胃腸道疾�。耗c易激綜合征（IBS）患者存在腸道 GABA 能信號失調(diào)（如 GABA_AR 亞型表達異常），導致腸道動力障礙與炎癥；壓力誘導的腸道屏障破壞也與 α3-GABA_AR 介導的炎癥相關（圖 3B (iii)）。

精神疾�。阂钟舭Y、焦慮癥、自閉癥患者中，腸道 GABA 產(chǎn)生菌（如擬桿菌屬）豐度降低，微生物 GABA 合成減少，同時大腦 GABA 能抑制缺陷；酒精使用障礙患者的腸道菌群失調(diào)，微生物 GABA 紊亂可能加重焦慮、抑郁等共病癥狀（圖 4B）。

5.未來研究方向與治療策略
基礎研究優(yōu)先級：明確腸神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元釋放 GABA 調(diào)節(jié)腸道功能的直接證據(jù)（如 GABA 介導的突觸后電位）；利用基因修飾小鼠離散操縱外周器官 GABA_AR 亞基表達，解析其多系統(tǒng)功能；通過計算機配體 - 受體對接，結(jié)合細菌代謝組學數(shù)據(jù)，挖掘 GABA_AR 新型內(nèi)源性配體。

治療策略設計：開發(fā) GABA 相關飲食干預，如補充含 GABA 產(chǎn)生菌的益生菌（乳桿菌屬、雙歧桿菌屬）、促進微生物 GABA 合成的益生元（人乳低聚糖、低聚果糖，圖 5D (i)）；靶向特定 GABA_AR 亞型開發(fā)藥物，如 α2/3-GABA_AR 選擇性激動劑（抗焦慮且無鎮(zhèn)靜作用）、ε-GABA_AR 配體（調(diào)節(jié)全身穩(wěn)態(tài)）。

圖3 GABA能信號在神經(jīng)元及非神經(jīng)元腸道至大腦通路中的作用
 

圖4 細菌GABA合成

圖5 GABA在胃腸道中的多樣化來源、作用和靶點

我們應該關注 “腸道 - 腦” 日常維護
通過飲食維持腸道 GABA 穩(wěn)態(tài)：日�？稍黾痈缓�益生元的食物（菊粉、洋蔥、香蕉），促進 GABA 產(chǎn)生菌生長；適量攝入發(fā)酵食品（GABA 酸奶、納豆），直接補充外源性 GABA，間接保護腦功能，降低焦慮、抑郁風險。

重視 “腸道 - 情緒” 關聯(lián)信號：胃腸道紊亂與精神疾病常共�。ㄈ� IBS 患者焦慮發(fā)病率高），臨床需關注 “腸道不適伴情緒異常” 患者，評估其腸道功能（動力、炎癥）與 GABA 相關指標（糞便 GABA 水平、微生物組成），避免單一治療導致療效不佳。

我們應該關注 “腸道 - 腦” 日常維護
通過飲食維持腸道 GABA 穩(wěn)態(tài)：日常可增加富含益生元的食物（菊粉、洋蔥、香蕉），促進 GABA 產(chǎn)生菌生長；適量攝入發(fā)酵食品（GABA 酸奶、納豆），直接補充外源性 GABA，間接保護腦功能，降低焦慮、抑郁風險。

重視 “腸道 - 情緒” 關聯(lián)信號：胃腸道紊亂與精神疾病常共�。ㄈ� IBS 患者焦慮發(fā)病率高），臨床需關注 “腸道不適伴情緒異常” 患者，評估其腸道功能（動力、炎癥）與 GABA 相關指標（糞便 GABA 水平、微生物組成），避免單一治療導致療效不佳。

參考文獻：
Ma T, Liu J, Gao Z, Li Y, Lin J, Pang K, Li R, Zhang X, Tang L, Liu Y, Zhang H, Zhang Y, Cai LC, Zhou Z, Shi K, Zhu T, Zhang J, Chen J, Cai Z, Fu Y, Zhao Z. Bone marrow-derived emergency monopoiesis drives brain-lung axis injury after traumatic brain injury via IL-1. J Neuroinflammation. 2025 Nov 5;22(1):262. doi: 10.1186/s12974-025-03589-yIF: 10.1 Q1 . PMID: 41194087; PMCID: PMC12590780.

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻基礎上進行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學習。

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