理論建模與高分辨率成像技術(shù)揭示核纖層關(guān)聯(lián)域（LADs）的生物物理機制

本研究通過整合理論建模與高分辨率成像技術(shù)，深入揭示了染色質(zhì)與核纖層相互作用形成核纖層關(guān)聯(lián)域（LADs）的生物物理機制。論文開發(fā)了一個基于非平衡熱力學(xué)和表觀遺傳反應(yīng)動力學(xué)的理論框架，能夠預(yù)測人類間充質(zhì)干細胞中LAD的形態(tài)變化，并首次量化了染色質(zhì)-核纖層親和力的空間分布。該模型結(jié)合了染色質(zhì)-染色質(zhì)相互作用、組蛋白修飾（如甲基化和乙酰化）以及核內(nèi)異質(zhì)性（如核孔復(fù)合體），并通過隨機光學(xué)重建顯微鏡（STORM）成像數(shù)據(jù)進行了驗證。

本論文的重要發(fā)現(xiàn)者包括Monika Dhankhar、Zixuan Guo、Aayush Kant、Ramin Basir、Rohit Joshi、Vinayak Vinayak、Su Chin Heo、Robert L. Mauck、Melike Lakadamyali和Vivek B. Shenoy。他們共同完成的文章“Revealing the biophysics of lamina-associated domain formation by integrating theoretical modeling and high-resolution imaging”于2025年8月在《Nature Communications》期刊上在線發(fā)表。該研究通過多學(xué)科交叉方法，將理論模擬與尖端成像技術(shù)結(jié)合，為細胞力學(xué)和表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域帶來了突破性進展。

重要發(fā)現(xiàn)
01理論框架的構(gòu)建與預(yù)測能力
論文的核心貢獻在于開發(fā)了一個介觀尺度的數(shù)學(xué)模型，該模型基于Cahn-Hilliard方程和非平衡熱力學(xué)原理，模擬了染色質(zhì)在核內(nèi)的相分離過程。模型將染色質(zhì)分為異染色質(zhì)和常染色質(zhì)兩種相，并考慮了染色質(zhì)-染色質(zhì)相互作用、染色質(zhì)-核纖層相互作用以及表觀遺傳反應(yīng)（如組蛋白甲基化和乙�；�）的動力學(xué)。通過數(shù)值求解相場方程，模型成功預(yù)測了異染色質(zhì)域在核內(nèi)部和核周邊的形成，并顯示出這些域具有特征尺寸，例如核內(nèi)部域的半徑約為50納米，LAD的厚度約為100納米。這一理論框架首次將動態(tài)表觀遺傳反應(yīng)與力學(xué)信號耦合，能夠定量提取關(guān)鍵生物物理參數(shù)，如染色質(zhì)-核纖層親和力和甲基化速率。

創(chuàng)新與亮點
01突破成像難題：從群體平均到單細胞分辨率
本研究的創(chuàng)新點在于解決了傳統(tǒng)基因組學(xué)方法無法捕捉細胞間異質(zhì)性的難題。通過STORM超分辨率成像技術(shù)，論文實現(xiàn)了對染色質(zhì)組織的納米級可視化，能夠分辨出LAD的形態(tài)多樣性和空間分布。這種技術(shù)克服了DamID或ChIP-seq等群體平均方法的局限，首次在單細胞水平揭示了染色質(zhì)-核纖層親和力的雙峰分布：一個峰值對應(yīng)核孔復(fù)合體等低親和區(qū)，另一個峰值對應(yīng)LAP2β等高親和蛋白區(qū)。這種空間異質(zhì)性的量化為理解基因沉默的局部調(diào)控提供了新依據(jù)，并將成像數(shù)據(jù)的解析從定性描述提升到定量參數(shù)提取。

總結(jié)與展望
本論文通過整合理論建模與超分辨率成像，成功揭示了染色質(zhì)-核纖層相互作用的生物物理規(guī)則，并建立了首個能夠量化LAD形態(tài)的多模態(tài)框架。研究發(fā)現(xiàn)，微環(huán)境力學(xué)通過調(diào)控HDAC3等表觀遺傳因子的核質(zhì)穿梭，直接影響染色質(zhì)組織，這一機制在疾病如肌腱病中得到驗證。展望未來，該框架可進一步擴展至三維基因組模擬或動態(tài)成像，以捕捉染色質(zhì)重組的時空動態(tài)；同時，結(jié)合臨床樣本的多組學(xué)數(shù)據(jù)，有望開發(fā)出基于染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的診斷標志物或靶向治療策略。盡管當前模型簡化了某些分子細節(jié)，但其核心原理為理解細胞力學(xué)與基因調(diào)控的互作開辟了新道路，預(yù)計將在生物醫(yī)學(xué)工程和個性化醫(yī)療中發(fā)揮重要作用。

DOI:10.1101/2024.06.24.600310.