理論建模與高分辨率成像技術(shù)揭示核纖層關(guān)聯(lián)域（LADs）的生物物理機(jī)制

本研究通過整合理論建模與高分辨率成像技術(shù)，深入揭示了染色質(zhì)與核纖層相互作用形成核纖層關(guān)聯(lián)域（LADs）的生物物理機(jī)制。論文開發(fā)了一個(gè)基于非平衡熱力學(xué)和表觀遺傳反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的理論框架，能夠預(yù)測人類間充質(zhì)干細(xì)胞中LAD的形態(tài)變化，并首次量化了染色質(zhì)-核纖層親和力的空間分布。該模型結(jié)合了染色質(zhì)-染色質(zhì)相互作用、組蛋白修飾（如甲基化和乙�；�）以及核內(nèi)異質(zhì)性（如核孔復(fù)合體），并通過隨機(jī)光學(xué)重建顯微鏡（STORM）成像數(shù)據(jù)進(jìn)行了驗(yàn)證。

本論文的重要發(fā)現(xiàn)者包括Monika Dhankhar、Zixuan Guo、Aayush Kant、Ramin Basir、Rohit Joshi、Vinayak Vinayak、Su Chin Heo、Robert L. Mauck、Melike Lakadamyali和Vivek B. Shenoy。他們共同完成的文章“Revealing the biophysics of lamina-associated domain formation by integrating theoretical modeling and high-resolution imaging”于2025年8月在《Nature Communications》期刊上在線發(fā)表。該研究通過多學(xué)科交叉方法，將理論模擬與尖端成像技術(shù)結(jié)合，為細(xì)胞力學(xué)和表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域帶來了突破性進(jìn)展。

重要發(fā)現(xiàn)
01理論框架的構(gòu)建與預(yù)測能力
論文的核心貢獻(xiàn)在于開發(fā)了一個(gè)介觀尺度的數(shù)學(xué)模型，該模型基于Cahn-Hilliard方程和非平衡熱力學(xué)原理，模擬了染色質(zhì)在核內(nèi)的相分離過程。模型將染色質(zhì)分為異染色質(zhì)和常染色質(zhì)兩種相，并考慮了染色質(zhì)-染色質(zhì)相互作用、染色質(zhì)-核纖層相互作用以及表觀遺傳反應(yīng)（如組蛋白甲基化和乙�；�）的動(dòng)力學(xué)。通過數(shù)值求解相場方程，模型成功預(yù)測了異染色質(zhì)域在核內(nèi)部和核周邊的形成，并顯示出這些域具有特征尺寸，例如核內(nèi)部域的半徑約為50納米，LAD的厚度約為100納米。這一理論框架首次將動(dòng)態(tài)表觀遺傳反應(yīng)與力學(xué)信號(hào)耦合，能夠定量提取關(guān)鍵生物物理參數(shù)，如染色質(zhì)-核纖層親和力和甲基化速率。

創(chuàng)新與亮點(diǎn)
01突破成像難題：從群體平均到單細(xì)胞分辨率
本研究的創(chuàng)新點(diǎn)在于解決了傳統(tǒng)基因組學(xué)方法無法捕捉細(xì)胞間異質(zhì)性的難題。通過STORM超分辨率成像技術(shù)，論文實(shí)現(xiàn)了對(duì)染色質(zhì)組織的納米級(jí)可視化，能夠分辨出LAD的形態(tài)多樣性和空間分布。這種技術(shù)克服了DamID或ChIP-seq等群體平均方法的局限，首次在單細(xì)胞水平揭示了染色質(zhì)-核纖層親和力的雙峰分布：一個(gè)峰值對(duì)應(yīng)核孔復(fù)合體等低親和區(qū)，另一個(gè)峰值對(duì)應(yīng)LAP2β等高親和蛋白區(qū)。這種空間異質(zhì)性的量化為理解基因沉默的局部調(diào)控提供了新依據(jù)，并將成像數(shù)據(jù)的解析從定性描述提升到定量參數(shù)提取。

總結(jié)與展望
本論文通過整合理論建模與超分辨率成像，成功揭示了染色質(zhì)-核纖層相互作用的生物物理規(guī)則，并建立了首個(gè)能夠量化LAD形態(tài)的多模態(tài)框架。研究發(fā)現(xiàn)，微環(huán)境力學(xué)通過調(diào)控HDAC3等表觀遺傳因子的核質(zhì)穿梭，直接影響染色質(zhì)組織，這一機(jī)制在疾病如肌腱病中得到驗(yàn)證。展望未來，該框架可進(jìn)一步擴(kuò)展至三維基因組模擬或動(dòng)態(tài)成像，以捕捉染色質(zhì)重組的時(shí)空動(dòng)態(tài)；同時(shí)，結(jié)合臨床樣本的多組學(xué)數(shù)據(jù)，有望開發(fā)出基于染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的診斷標(biāo)志物或靶向治療策略。盡管當(dāng)前模型簡化了某些分子細(xì)節(jié)，但其核心原理為理解細(xì)胞力學(xué)與基因調(diào)控的互作開辟了新道路，預(yù)計(jì)將在生物醫(yī)學(xué)工程和個(gè)性化醫(yī)療中發(fā)揮重要作用。

DOI:10.1101/2024.06.24.600310.