單細(xì)胞測(cè)序助力γ-分泌酶抑制劑聯(lián)合CAR-T療法重塑腫瘤微環(huán)境機(jī)制研究

生存獲益新發(fā)現(xiàn)
研究揭示了BCMA基因拷貝數(shù)與無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）存在強(qiáng)相關(guān)性（如圖7B所示），這一發(fā)現(xiàn)為精準(zhǔn)預(yù)測(cè)患者的治療反應(yīng)提供了重要依據(jù)。此外，治療后可溶性BCMA（sBCMA）水平呈現(xiàn)持續(xù)下降的趨勢(shì)（如圖7C所示），表明該治療方案能夠有效降低sBCMA水平，進(jìn)而減少其對(duì)治療效果的潛在干擾。

圖 7C：sBCMA 動(dòng)態(tài)變化監(jiān)測(cè)

• 快速起效：首次給藥后僅 2 小時(shí)，sBCMA 水平即開始顯著下降，表明該聯(lián)合治療方案能夠迅速發(fā)揮藥效，對(duì) sBCMA 的產(chǎn)生與釋放進(jìn)行有效干預(yù)。
• 顯著降幅：經(jīng)過三劑治療后，sBCMA 水平的降幅達(dá)到 60% 以上，這一顯著的下降幅度充分體現(xiàn)了聯(lián)合療法在降低 sBCMA 水平方面的強(qiáng)大效力。
• 持久抑制：持續(xù)抑制效果可維持長(zhǎng)達(dá) 96 小時(shí)，確保了治療效果的穩(wěn)定性和持久性，為患者提供了長(zhǎng)期的疾病控制保障。

• 腫瘤細(xì)胞層面：γ - 分泌酶抑制劑（GSI）通過特異性抑制 γ - 分泌酶的活性，有效阻斷了 BCMA 胞外域從腫瘤細(xì)胞表面脫落的過程，從而減少 sBCMA 的產(chǎn)生。單細(xì)胞分析結(jié)果顯示，BCMA 基因表達(dá)在腫瘤細(xì)胞群體中呈現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性（如圖 6G - H 所示），這一發(fā)現(xiàn)為深入理解腫瘤細(xì)胞對(duì)治療的個(gè)體化反應(yīng)提供了重要依據(jù)。

免疫細(xì)胞
非經(jīng)典單核細(xì)胞減少與 IL-10/TNF-α 分泌下降直接相關(guān)（圖 3E-F）

在本研究中，通過對(duì)免疫細(xì)胞的深入分析，發(fā)現(xiàn)非經(jīng)典單核細(xì)胞（Non-classical Monocytes, NCM）的比例顯著減少，這一變化與 IL-10 和 TNF-α 分泌的下降存在直接相關(guān)性。非經(jīng)典單核細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中具有重要的免疫監(jiān)視和調(diào)節(jié)功能。它們通過分泌細(xì)胞因子如 IL-10 和 TNF-α，參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答。IL-10 是一種具有免疫抑制作用的細(xì)胞因子，能夠下調(diào)單核細(xì)胞表面主要組織相容性抗原Ⅱ（MHCⅡ）的表達(dá)，降低其抗原呈遞作用，從而抑制炎癥反應(yīng)。TNF-α 則是一種促炎細(xì)胞因子，能夠激活免疫細(xì)胞并促進(jìn)炎癥反應(yīng)。因此，非經(jīng)典單核細(xì)胞的減少及其相關(guān)細(xì)胞因子分泌的變化，可能對(duì)整體免疫微環(huán)境產(chǎn)生重要影響，進(jìn)而影響治療效果和疾病進(jìn)展。

未來展望
目前，已有 12 項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在開展，旨在深入探索 GSI 與 BCMA 靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用的潛力。單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)憑借其強(qiáng)大的解析能力，為個(gè)性化治療提供了新的靶點(diǎn)，例如 MCL1 通路的激活。

行業(yè)銳評(píng)
“這項(xiàng)研究首次系統(tǒng)揭示了 GSI 對(duì)腫瘤 - 免疫微環(huán)境的雙重調(diào)控機(jī)制，為 BCMA 靶向治療耐藥難題提供了創(chuàng)新解決方案。” ——《Blood》同期述評(píng)