單細胞測序助力γ-分泌酶抑制劑聯(lián)合CAR-T療法重塑腫瘤微環(huán)境機制研究

生存獲益新發(fā)現(xiàn)
研究揭示了BCMA基因拷貝數(shù)與無進展生存期（PFS）存在強相關(guān)性（如圖7B所示），這一發(fā)現(xiàn)為精準預測患者的治療反應提供了重要依據(jù)。此外，治療后可溶性BCMA（sBCMA）水平呈現(xiàn)持續(xù)下降的趨勢（如圖7C所示），表明該治療方案能夠有效降低sBCMA水平，進而減少其對治療效果的潛在干擾。

圖 7C：sBCMA 動態(tài)變化監(jiān)測

• 快速起效：首次給藥后僅 2 小時，sBCMA 水平即開始顯著下降，表明該聯(lián)合治療方案能夠迅速發(fā)揮藥效，對 sBCMA 的產(chǎn)生與釋放進行有效干預。
• 顯著降幅：經(jīng)過三劑治療后，sBCMA 水平的降幅達到 60% 以上，這一顯著的下降幅度充分體現(xiàn)了聯(lián)合療法在降低 sBCMA 水平方面的強大效力。
• 持久抑制：持續(xù)抑制效果可維持長達 96 小時，確保了治療效果的穩(wěn)定性和持久性，為患者提供了長期的疾病控制保障。

• 腫瘤細胞層面：γ - 分泌酶抑制劑（GSI）通過特異性抑制 γ - 分泌酶的活性，有效阻斷了 BCMA 胞外域從腫瘤細胞表面脫落的過程，從而減少 sBCMA 的產(chǎn)生。單細胞分析結(jié)果顯示，BCMA 基因表達在腫瘤細胞群體中呈現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性（如圖 6G - H 所示），這一發(fā)現(xiàn)為深入理解腫瘤細胞對治療的個體化反應提供了重要依據(jù)。

免疫細胞
非經(jīng)典單核細胞減少與 IL-10/TNF-α 分泌下降直接相關(guān)（圖 3E-F）

在本研究中，通過對免疫細胞的深入分析，發(fā)現(xiàn)非經(jīng)典單核細胞（Non-classical Monocytes, NCM）的比例顯著減少，這一變化與 IL-10 和 TNF-α 分泌的下降存在直接相關(guān)性。非經(jīng)典單核細胞在免疫系統(tǒng)中具有重要的免疫監(jiān)視和調(diào)節(jié)功能。它們通過分泌細胞因子如 IL-10 和 TNF-α，參與調(diào)節(jié)炎癥反應和免疫應答。IL-10 是一種具有免疫抑制作用的細胞因子，能夠下調(diào)單核細胞表面主要組織相容性抗原Ⅱ（MHCⅡ）的表達，降低其抗原呈遞作用，從而抑制炎癥反應。TNF-α 則是一種促炎細胞因子，能夠激活免疫細胞并促進炎癥反應。因此，非經(jīng)典單核細胞的減少及其相關(guān)細胞因子分泌的變化，可能對整體免疫微環(huán)境產(chǎn)生重要影響，進而影響治療效果和疾病進展。

未來展望
目前，已有 12 項臨床試驗正在開展，旨在深入探索 GSI 與 BCMA 靶向藥物聯(lián)合應用的潛力。單細胞多組學技術(shù)憑借其強大的解析能力，為個性化治療提供了新的靶點，例如 MCL1 通路的激活。

行業(yè)銳評
“這項研究首次系統(tǒng)揭示了 GSI 對腫瘤 - 免疫微環(huán)境的雙重調(diào)控機制，為 BCMA 靶向治療耐藥難題提供了創(chuàng)新解決方案。” ——《Blood》同期述評