蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的技術(shù)變革、新挑戰(zhàn)與發(fā)展方向

在隨后舉辦的CASP15中，這一技術(shù)變革的影響更為顯著。所有表現(xiàn)優(yōu)異的研究團(tuán)隊(duì)均采用了基于深度學(xué)習(xí)的預(yù)測(cè)方法，表明該技術(shù)已成為該領(lǐng)域的新標(biāo)準(zhǔn)。單蛋白質(zhì)或其結(jié)構(gòu)域的三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)這一長期困擾學(xué)界的核心問題已得到基本解決，研究重點(diǎn)正逐步轉(zhuǎn)向更具挑戰(zhàn)性的復(fù)雜問題。

初始版本的預(yù)測(cè)工具主要針對(duì)單蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)設(shè)計(jì)，對(duì)復(fù)合物的預(yù)測(cè)能力有限。為此，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了專門針對(duì)復(fù)合物預(yù)測(cè)的改進(jìn)版本，通過算法優(yōu)化和訓(xùn)練策略調(diào)整，在CASP15中展現(xiàn)出令人鼓舞的預(yù)測(cè)能力。例如，對(duì)于由相同蛋白鏈組成的病毒分子結(jié)構(gòu)、包含20條鏈的細(xì)菌酶復(fù)合物，以及抗體與病毒蛋白的相互作用模式，改進(jìn)后的算法都實(shí)現(xiàn)了接近實(shí)驗(yàn)精度的預(yù)測(cè)結(jié)果。

然而，仍有相當(dāng)比例的蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)未能達(dá)到理想精度，表明該領(lǐng)域仍存在巨大的技術(shù)提升空間。特別是對(duì)于構(gòu)象變化顯著的復(fù)合物、瞬時(shí)相互作用的蛋白質(zhì)對(duì)，以及存在翻譯后修飾的蛋白質(zhì)組裝體，當(dāng)前預(yù)測(cè)方法的準(zhǔn)確性仍有待提高。  

在藥物研發(fā)領(lǐng)域，蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)具有特殊價(jià)值。大多數(shù)藥物靶點(diǎn)都是蛋白質(zhì)復(fù)合物，如受體-配體復(fù)合物、酶-抑制劑復(fù)合物等。準(zhǔn)確預(yù)測(cè)這些復(fù)合物的結(jié)構(gòu)能夠顯著加速藥物設(shè)計(jì)過程，提高候選化合物的篩選效率。特別是在應(yīng)對(duì)新發(fā)傳染病時(shí)，快速預(yù)測(cè)病原體蛋白與宿主蛋白的相互作用模式，可為疫苗設(shè)計(jì)和抗病毒藥物開發(fā)提供關(guān)鍵信息。

從技術(shù)發(fā)展角度看，蛋白質(zhì)復(fù)合物預(yù)測(cè)代表了該領(lǐng)域自然演進(jìn)的方向。在單蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)問題基本解決后，復(fù)合物預(yù)測(cè)成為更具挑戰(zhàn)性且更具生物學(xué)意義的研究目標(biāo)。這一轉(zhuǎn)變也反映了計(jì)算生物學(xué)研究從基礎(chǔ)問題向?qū)嶋H應(yīng)用拓展的趨勢(shì)。

圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)提供了另一條技術(shù)路線。通過將蛋白質(zhì)表示為氨基酸節(jié)點(diǎn)和相互作用的圖結(jié)構(gòu)，圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠有效學(xué)習(xí)蛋白質(zhì)的空間約束規(guī)則。這類方法特別適合于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用界面預(yù)測(cè)和構(gòu)象集合采樣，為理解蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)行為提供了新的工具。

在突變效應(yīng)預(yù)測(cè)方面，計(jì)算方法正面臨新的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。準(zhǔn)確預(yù)測(cè)氨基酸突變對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性和功能的影響，對(duì)于理解遺傳性疾病機(jī)制、設(shè)計(jì)優(yōu)化蛋白質(zhì)藥物等都至關(guān)重要。現(xiàn)有方法在此方面的性能仍有較大提升空間，需要開發(fā)專門針對(duì)突變效應(yīng)預(yù)測(cè)的新算法。

動(dòng)態(tài)構(gòu)象預(yù)測(cè)是另一個(gè)關(guān)鍵方向。蛋白質(zhì)在行使功能時(shí)經(jīng)歷復(fù)雜的構(gòu)象變化，這些動(dòng)態(tài)過程對(duì)于理解蛋白質(zhì)的工作機(jī)制至關(guān)重要。開發(fā)能夠預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)構(gòu)象集合而不僅僅是單一靜態(tài)結(jié)構(gòu)的方法，將成為領(lǐng)域的重要突破。

與實(shí)驗(yàn)方法的深度融合也將塑造領(lǐng)域未來。盡管計(jì)算預(yù)測(cè)精度顯著提高，實(shí)驗(yàn)測(cè)定仍然是結(jié)構(gòu)生物學(xué)的金標(biāo)準(zhǔn)。開發(fā)能夠整合稀疏實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)（如 cryo-EM 密度圖、化學(xué)交聯(lián)質(zhì)譜數(shù)據(jù)）的計(jì)算方法，實(shí)現(xiàn)計(jì)算與實(shí)驗(yàn)的互補(bǔ)優(yōu)勢(shì)，將推動(dòng)結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究范式的變革。

在應(yīng)用拓展方面，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)技術(shù)將更多地向藥物發(fā)現(xiàn)、酶工程設(shè)計(jì)、合成生物學(xué)等應(yīng)用領(lǐng)域滲透。特別是個(gè)性化醫(yī)療領(lǐng)域，基于患者特定基因序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變異的影響，有望為精準(zhǔn)醫(yī)療提供新的技術(shù)支持。

算法效率與可擴(kuò)展性也是實(shí)際應(yīng)用中的瓶頸。隨著預(yù)測(cè)目標(biāo)復(fù)雜度的增加（如大型復(fù)合物、全細(xì)胞尺度建模），計(jì)算資源需求呈指數(shù)增長。開發(fā)更高效的算法，降低計(jì)算成本，將使更多研究團(tuán)隊(duì)能夠利用這些先進(jìn)工具。

標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估體系的完善同樣不可或缺。隨著研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向更復(fù)雜的問題，需要建立相應(yīng)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和基準(zhǔn)測(cè)試集，以客觀衡量不同方法的性能并指導(dǎo)技術(shù)發(fā)展方向。特別是在臨床應(yīng)用場景下，預(yù)測(cè)結(jié)果的可信度評(píng)估和不確定性量化變得尤為重要。

未來發(fā)展的關(guān)鍵將在于多學(xué)科方法的深度融合，包括計(jì)算方法創(chuàng)新、實(shí)驗(yàn)技術(shù)進(jìn)步以及生物學(xué)洞見的指導(dǎo)。隨著這些方向的持續(xù)推進(jìn)，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)技術(shù)有望在生命科學(xué)研究和醫(yī)學(xué)應(yīng)用中發(fā)揮更加重要的作用，為理解生命的基本規(guī)律和解決人類健康問題提供強(qiáng)大支持。

樂備實(shí)是國內(nèi)專注于提供高質(zhì)量蛋白檢測(cè)以及組學(xué)分析服務(wù)的實(shí)驗(yàn)服務(wù)專家，自2018年成立以來，樂備實(shí)不斷尋求突破，公司的服務(wù)技術(shù)平臺(tái)已擴(kuò)展到單細(xì)胞測(cè)序、空間多組學(xué)、流式檢測(cè)、超敏電化學(xué)發(fā)光、Luminex多因子檢測(cè)、抗體芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫組化、DSP空間多組學(xué)等30多個(gè)，建立起了一套涵蓋基因、蛋白、細(xì)胞以及組織水平實(shí)驗(yàn)的完整檢測(cè)體系。