AI在藥物研發(fā)中的演進(jìn)及其在虛擬篩選與化合物合成中的應(yīng)用和案例
在藥物發(fā)現(xiàn)中，傳統(tǒng)濕實驗具有實驗周期長、測試成本高、苗頭物命中率低的特點[1]。計算工具憑借算法的快速進(jìn)步，在降低藥物發(fā)現(xiàn)的成本與風(fēng)險的同時顯著提升了研究通量，已成為藥物開發(fā)的關(guān)鍵手段[2]。人工智能 (Artificial Intelligence，AI) 在分析復(fù)雜生物系統(tǒng)、識別疾病生物標(biāo)志物與潛在藥物靶點、模擬藥物-靶點相互作用、預(yù)測化合物安全性/有效性和優(yōu)化臨床試驗管理等方面顯示出重要價值[3]。
Section.01
藥物研發(fā)中的 AI
近年來，基于 AI 的生物分析算法發(fā)展迅猛。這些算法通過構(gòu)建模擬人類智能的系統(tǒng)，可高效處理生物網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)，實現(xiàn)分類、聚類及預(yù)測等功能。憑借該能力，AI 可通過基因互作網(wǎng)絡(luò)解析癌癥的復(fù)雜性，深化對致癌機(jī)制的理解并揭示新型抗癌靶點[4]。自 2018 年起，AI 在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用已從概念階段 ("0") 邁入實際應(yīng)用階段 ("1")。2024 年，諾貝爾物理學(xué)獎授予了機(jī)器學(xué)習(xí) (ML) 中人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的開創(chuàng)性進(jìn)展——該技術(shù)正是驅(qū)動當(dāng)前深度學(xué)習(xí) (DL)、自然語言處理 (NLP) 和計算機(jī)視覺等 AI 方法的核心基礎(chǔ)[5]。
圖 1. AI 在藥物研發(fā)中的技術(shù)發(fā)展簡述[5]。如今，AI 分析海量數(shù)據(jù)的能力正在重塑藥物開發(fā)格局。從靶點識別、藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床試驗到監(jiān)管審評與上市后監(jiān)測，AI 技術(shù)在整個研發(fā)鏈條中均展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。這一變革潛力已促使制藥企業(yè)、生物技術(shù)公司和研究機(jī)構(gòu)廣泛采用 AI 技術(shù)，以突破傳統(tǒng)方法的局限[3]。
圖 2. AI 在藥物研發(fā)管線中的應(yīng)用概述[3]。
Section.02
AI 與藥物研發(fā)：多元化應(yīng)用
AI 在虛擬篩選中的應(yīng)用
虛擬篩選通過計算分析大型化合物庫，以識別對特定生物靶點具有高結(jié)合潛力的化合物。機(jī)器學(xué)習(xí) (ML) 模型為基于配體的虛擬篩選 (LBVS) 提供了強(qiáng)大助力，其中定量構(gòu)效關(guān)系 (QSAR) 模型利用已知的配體特性來預(yù)測新的候選化合物。近年來，隨著新型分子表征方法和深度學(xué)習(xí) (DL) 架構(gòu)的發(fā)展，QSAR 領(lǐng)域迎來了 AI 革命。深度 QSAR 技術(shù)現(xiàn)已能夠高效篩選超大規(guī)模化合物庫，并常與藥效團(tuán)建�；蚍肿訉蛹夹g(shù)結(jié)合使用。
分子對接技術(shù)則利用蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)來識別潛在抑制劑，構(gòu)成了基于蛋白結(jié)構(gòu)的虛擬篩選 (SBVS) 的基礎(chǔ)。AI 的進(jìn)步優(yōu)化了分類方法、結(jié)合口袋發(fā)現(xiàn)以及用于評估配體-蛋白質(zhì)親和力的評分函數(shù)。新興的基于 DL 的評分函數(shù)，特別是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) (CNN) 模型正在虛擬篩選中嶄露頭角，其通過處理海量數(shù)據(jù)并識別與靶標(biāo)有效結(jié)合相關(guān)的結(jié)構(gòu)特征而獲得廣泛應(yīng)用[6]。
圖 3. 基于 DL 模型預(yù)測蛋白和小分子結(jié)合的流程圖[7]。AI 驅(qū)動的化合物合成規(guī)劃
在小分子藥物研發(fā)中，化學(xué)合成仍是主要瓶頸之一，這一過程技術(shù)含量高且極為耗時費力。計算機(jī)輔助合成規(guī)劃 (CASP) 和有機(jī)化合物的自動化合成能夠幫助化學(xué)家從重復(fù)性勞動中解放出來，使其能夠?qū)Ｗ⒂诟邉?chuàng)新性的工作。
現(xiàn)代 CASP 工具基于早期采用邏輯啟發(fā)式的規(guī)則系統(tǒng)，通過逆合成分析有效確定最佳反應(yīng)路徑。最新突破顯示，Transformer 模型已成功應(yīng)用于合成規(guī)劃的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，包括逆合成分析、區(qū)域選擇性和立體選擇性預(yù)測，以及反應(yīng)指紋提取[3]。
盡管純數(shù)據(jù)驅(qū)動的 AI 方法最初在復(fù)雜合成規(guī)劃的可靠性方面引發(fā)擔(dān)憂，但這一挑戰(zhàn)推動了穩(wěn)健混合系統(tǒng)的開發(fā)——將 AI 與成熟的化學(xué)規(guī)則智能結(jié)合。RetroExplainer 它提出了一種可解釋的深度學(xué)習(xí)框架，將逆合成概念化為分子組裝過程。這一創(chuàng)新方法不僅展現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)方法的性能，還通過定量歸因分析實現(xiàn)了前所未有的可解釋性，使決策過程透明化[8]。
圖 4. RetroExplainer 流程概述[8]。
Section.03
AI 藥物發(fā)現(xiàn)：研究案例
GeminiMol DL 模型加速大規(guī)模藥物發(fā)現(xiàn)
GeminiMol 將構(gòu)象空間特征融入分子表征學(xué)習(xí)，旨在捕捉分子結(jié)構(gòu)與構(gòu)象空間之間的復(fù)雜關(guān)聯(lián)。該模型在 67 個分子特性預(yù)測、73 個細(xì)胞活動預(yù)測和 171 個零樣本任務(wù) (包括虛擬篩選和靶標(biāo)識別) 中，利用構(gòu)象信息的模型顯示出優(yōu)于傳統(tǒng)表征方法的性能[9]�；诜肿訕�(gòu)象空間相似性描述符的對比學(xué)習(xí)框架是訓(xùn)練分子表征模型的有效策略，該策略能夠快速探索化學(xué)空間并促進(jìn)新的藥物發(fā)現(xiàn)范式。
圖 5. 通過分子間對比學(xué)習(xí)框架訓(xùn)練分子構(gòu)象空間表征模型 GeminiMol[9]。虛擬篩選驅(qū)動的 MYH9 抑制劑的高效鑒定
研究人員通過計算機(jī)虛擬篩選技術(shù)初步鑒定出可與 Human MYH9 蛋白特異性結(jié)合的小分子化合物。隨后采用 CCK-8 細(xì)胞增殖 (HY-K0301) 檢測法系統(tǒng)評估了這些化合物對原代小鼠軟骨細(xì)胞增殖活性的影響，并運用 β- 半乳糖苷酶染色法 (HY-K1089) 檢測其對細(xì)胞衰老進(jìn)程的調(diào)控作用。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊進(jìn)一步建立了小鼠骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 模型，對這些化合物的治療效果進(jìn)行了體內(nèi)驗證。最終研究發(fā)現(xiàn)，4,5-dicaffeoylquinic acid 能夠有效阻斷 DPP4 與 MYH9 之間的蛋白相互作用，顯著改善由 DPP4 過表達(dá)所導(dǎo)致的小鼠創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎及衰老相關(guān)性骨關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)程[10]。
圖 6. 靶向人 MYH9 的藥物篩選方案[10]MCE AI 驅(qū)動藥物篩選平臺
虛擬篩選通常依賴于計算機(jī)模擬和分子對接技術(shù)，通過計算分子間的相互作用來預(yù)測化合物的生物活性。AI 藥物篩選是一種結(jié)合 AI 技術(shù)與計算化學(xué)的高通量篩選方法，廣泛應(yīng)用于蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測、新藥研發(fā)和分子設(shè)計與優(yōu)化等領(lǐng)域。其主要目的是利用機(jī)器學(xué)習(xí) (Machine Learning，ML) 算法分析大量數(shù)據(jù)，從中學(xué)習(xí)規(guī)律，生成 AI 打分函數(shù)，以此提高篩選效率，加速候選藥物的發(fā)現(xiàn)過程。
MCE AI 藥物篩選平臺綜合使用分子對接、機(jī)器學(xué)習(xí)、分子動力學(xué)模擬等方法，借助高性能服務(wù)器，能夠在最短數(shù)小時內(nèi)完成數(shù)千萬分子的篩選，真正實現(xiàn)快速、高效！
圖 7. AI 技術(shù)在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用。Section.04
小結(jié)
總體而言，AI 是強(qiáng)大的“加速器”，AI 技術(shù)的不斷進(jìn)步正在大大提高藥物開發(fā)的效率。但生物學(xué)系統(tǒng)的復(fù)雜性決定了實驗驗證仍是金標(biāo)準(zhǔn)。未來的突破將依賴于“干濕結(jié)合”(AI+ 自動化實驗) 的協(xié)同迭代，而非單一技術(shù)的替代。
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產(chǎn)品推薦 |
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DNA 編碼化合物庫 (DNA Encoded compound Library，DEL) 技術(shù)作為新穎、強(qiáng)大的苗頭化合物發(fā)現(xiàn)引擎，可快速從幾千萬至數(shù)十億分子中，遴選出結(jié)構(gòu)新穎、具有潛在成藥性的化合物，大大縮短藥物研究周期，降低研發(fā)成本。在 DEL 庫中，每一個分子砌塊 (Building Block) 都由一段已知唯一的 DNA 序列進(jìn)行標(biāo)記，通過 DNA 兼容反應(yīng)和組合化學(xué)模式，歷經(jīng)數(shù)個循環(huán)即可獲得上億 DEL 分子。數(shù)十億化合物可以混合在一管中篩選，最終通過高通量測序技術(shù)，解碼 DEL 分子的專屬 DNA 標(biāo)簽，快速獲得針對靶點的苗頭化合物信息。 |
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50K Diversity Library (HY-L901) 由 50,000 種類藥化合物組成。本多樣性庫具備新穎性、類藥性，結(jié)構(gòu)多樣性等特點，庫中化合物可重復(fù)供應(yīng)，是新藥研發(fā)的有力工具，可以廣泛地應(yīng)用于高通量篩選 (HTS) 和高內(nèi)涵篩選 (HCS)。 |
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由 5,000 種類藥化合物組成，每種化合物代表一種結(jié)構(gòu)骨架，最大程度保證了庫的結(jié)構(gòu)多樣性。庫中的化合物均經(jīng)過 MedChem & PAINS filters 篩選，剔除了不合適的化學(xué)結(jié)構(gòu)，避免“目標(biāo)錯誤”。本庫化合物數(shù)量少但結(jié)構(gòu)足夠多樣，是藥物篩選的有力工具。 |
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3D Diverse Fragment Library (HY-L903) 由 5,196 個非平面片段分子組成 (平均 Fsp3 值為 0.58)，超過 4,700 個片段至少包含一個手性中心。本庫設(shè)計的關(guān)鍵元素是 3D 結(jié)構(gòu)、多樣性、生物反應(yīng)性等，有效提高了片段潛在生物活性，為基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)提供了更高的片段命中概率。 |
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Drug Fragment Library (HY-L904) MCE Drug Fragment Library 由 1,000 個藥物片段組成。這些藥物片段來自 2,946 個 FDA 已批準(zhǔn)的藥物分子，同一藥物的不同片段可以出現(xiàn)在其他藥物中，這些片段和 PK/PD 性質(zhì)存在一定的相關(guān)性，基于片段的篩選可以為后續(xù)優(yōu)化結(jié)構(gòu)預(yù)留出足夠的化學(xué)空間，該化合物庫是 FBDD（基于片段的藥物設(shè)計）藥物篩選的必備工具。 |
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Natural Product-like Library (HY-L905) MCE Natural Product-like Compound Library 由 5,000 個來自類藥庫的類天然產(chǎn)物化合物組成，庫中每個分子含有天然產(chǎn)物關(guān)鍵骨架 (42 個) 或者和天然產(chǎn)物的谷本相似系數(shù)大于 0.6，且Natural-likeness scoring > -2，該化合物庫同時具備類藥性和新穎性，庫中化合物可重復(fù)供應(yīng)，是新藥研發(fā)的有力工具，可以廣泛地應(yīng)用于高通量篩選 (HTS) 和高內(nèi)涵篩選 (HCS)。 |
[1] Chen W, et al. Artificial intelligence for drug discovery: Resources, methods, and applications. Mol Ther Nucleic Acids. 2023 Feb 18;31:691-702.
[2] Wu Y, et al. The role of artificial intelligence in drug screening, drug design, and clinical trials. Front Pharmacol. 2024 Nov 29;15:1459954.
[3] Zhang K, et al. Artificial intelligence in drug development. Nat Med. 2025 Jan;31(1):45-59.
[4] You Y,et al. Artificial intelligence in cancer target identification and drug discovery. Signal Transduct Target Ther. 2022 May 10;7(1):156.
[5] Chen Fu et al. Journal of Pharmaceutical Analysis, 2025, 101248, ISSN 2095-1779.
[6] Ocana A, et al. Integrating artificial intelligence in drug discovery and early drug development: a transformative approach. Biomark Res. 2025 Mar 14;13(1):45.
[7] Wu J, et al. Large-scale comparison of machine learning methods for profiling prediction of kinase inhibitors. J Cheminform. 2024 Jan 30;16(1):13.
[8] Wang Y, et al. Retrosynthesis prediction with an interpretable deep-learning framework based on molecular assembly tasks. Nat Commun. 2023 Oct 3;14(1):6155.
[9] Wang L, et al. Conformational Space Profiling Enhances Generic Molecular Representation for AI-Powered Ligand-Based Drug Discovery. Adv Sci (Weinh). 2024 Oct;11(40):e2403998.
[10] Li X, et al. Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP4) Exacerbates Osteoarthritis Progression in an Enzyme-Independent Manner. Adv Sci (Weinh). 2025 Feb;12(6):e2410525.
