GMP小分子用于細(xì)胞治療的機(jī)制及其具體應(yīng)用
如何保證細(xì)胞和基因療法 (CGT) 的長期有效性和安全性？如何實現(xiàn)成本效益高且可擴(kuò)展的生產(chǎn)工藝？GMP 小分子的應(yīng)用是克服這些障礙的關(guān)鍵方法，在 CGT 的多個過程中發(fā)揮重要作用。本期就隨小M一起看下 GMP 小分子在細(xì)胞治療中具體可以發(fā)揮哪些作用~
GMP (Good Manufacturing Practice) 是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。GMP 級別小分子化合物是細(xì)胞療法生產(chǎn)中的輔助試劑，可用于干細(xì)胞治療、基因治療和免疫治療，但不會出現(xiàn)在最終產(chǎn)品中，保證細(xì)胞治療的安全性。
Section.01
GMP 小分子與干細(xì)胞治療
干細(xì)胞治療即誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為特定類型的成體細(xì)胞 (如神經(jīng)細(xì)胞，胰島細(xì)胞)，移植進(jìn)入人體替換病變的細(xì)胞發(fā)揮功能，達(dá)到治療疾病的目的。干細(xì)胞療法因其有望治愈多種疾病 (神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、癲癇、癌癥、心力衰竭和眼部疾病等) 的巨大潛力而備受矚目。早期使用病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)引入重編程因子，存在致癌風(fēng)險，且重編程效率低。相比之下，小分子化合物可以彌補這些缺陷，具有易于使用且方便，作用快，穩(wěn)定性好，成本低，過程可控，安全性高等優(yōu)勢。這些屬性使小分子在干細(xì)胞治療和再生醫(yī)學(xué)發(fā)展中展現(xiàn)了巨大前景。
圖 1. 小分子化合物在干細(xì)胞療法中的應(yīng)用[1]。
在干細(xì)胞治療中，小分子化合物可用于干細(xì)胞的重編程、擴(kuò)增和分化。比如，小分子化合物 JNKIN8、CHIR99021、DZNep 等誘導(dǎo)人類體細(xì)胞化學(xué)重編程為多能干細(xì)胞 (hCiPSC)，將誘導(dǎo)時間從約 50 天大大縮短到最短 16 天，VTP50469 和 CX4945 等的組合可將重編程效率從 0.016% 顯著提高到 8.75%。在誘導(dǎo)產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞中，小分子化合物 SB-431542、LDN193189、XAV-939、SU5402、DAPT 和 Mirdametinib (PD0325901) 加速誘導(dǎo)干細(xì)胞定向神經(jīng)分化，縮短分化時間，分化產(chǎn)生的神經(jīng)細(xì)胞的電生理特性和基因表達(dá)模式與人類 iPSC 衍生的神經(jīng)元和轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)的神經(jīng)元相似。
研究者進(jìn)一步在源自阿爾茨海默病患者的真皮成纖維細(xì)胞中進(jìn)行測試，發(fā)現(xiàn)源自阿爾茨海默病患者的誘導(dǎo)細(xì)胞表現(xiàn)出與正常重編程細(xì)胞相似的神經(jīng)元特征，這一結(jié)果展示了通過生成患者特異性神經(jīng)元細(xì)胞用于治療神經(jīng)退行性疾病的巨大潛力。在誘導(dǎo)產(chǎn)生胰島細(xì)胞中，CHIR99021 等可用于從人類化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (hCiPSC) 生成胰島 (hCiPSC-islets)，用于治療糖尿病。
圖 2. 小分子化合物作用于信號通路重要蛋白影響細(xì)胞命運決定[2]。
GMP 小分子用于細(xì)胞治療的機(jī)制通常是作用于細(xì)胞命運決定相關(guān)信號通路中重要蛋白，作為靶蛋白的抑制劑等發(fā)揮作用。以 CHIR99021 用于重編程為例，Wnt 通路在細(xì)胞命運決定中起著重要作用。CHIR99021 通過抑制 GSK3 激活 Wnt 信號通路。在 Wnt 信號傳導(dǎo)過程中，GSK-3 與 β-catenin 結(jié)合并通過磷酸化降解 β-catenin，從而抑制轉(zhuǎn)錄。CHIR99021 選擇性抑制 GSK-3，使 β-catenin 進(jìn)入細(xì)胞核并進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。由于該轉(zhuǎn)錄的靶基因由與細(xì)胞周期相關(guān)的基因組成，因此 CHIR99021 可誘導(dǎo)干細(xì)胞的自我更新。
圖 3. 小分子化合物誘導(dǎo)重編程在臨床治療中的作用方式[2]。
通過使用 GMP 小分子對體細(xì)胞進(jìn)行體外重編程來產(chǎn)生所需的細(xì)胞，然后將這些細(xì)胞擴(kuò)增并移植到患者體內(nèi)。小分子介導(dǎo)的重編程技術(shù)為細(xì)胞治療、藥物篩選、個性化醫(yī)療、疾病建模以及再生醫(yī)學(xué)提供了新策略。
Section.02
GMP 小分子與基因治療
基因治療通常是利用基于病毒的載體將遺傳物質(zhì)遞送至患者體內(nèi)細(xì)胞�；蛑委熆梢杂谰眯缘丶m正遺傳性疾病，例如，通過遞送功能齊全的基因來糾正致病突變的影響。
圖 4. 蛋白酶體抑制劑在基因療法中的應(yīng)用[3]。
在基因治療中，小分子化合物可用于在優(yōu)化病毒載體的生產(chǎn)，提高病毒載體滴度。比如使用蛋白酶體抑制劑，如 Bortezomib、Carfilzomib、M344、MG132 等，已被證明可以增強(qiáng) AAV 載體的轉(zhuǎn)導(dǎo)率。
Section.03
GMP 小分子與免疫療法
免疫療法是通過激活或增強(qiáng)人體自身免疫系統(tǒng)來識別和攻擊病原體、腫瘤細(xì)胞及其他有害細(xì)胞的一種治療方法。目前主要應(yīng)用于癌癥治療，也用于某些傳染病和自身免疫性疾病的治療。
圖 5. 小分子化合物在免疫療法中的應(yīng)用[4]。
在免疫療法中，小分子化合物在體外擴(kuò)增工程化的 T 細(xì)胞中發(fā)揮著重要作用。如 PI3K 抑制劑 (如 Idelalisib) 和 AKT 抑制劑 (如 AKT 抑制劑 VIII) 已被用于抑制體外擴(kuò)增過程中 T 細(xì)胞的分化，維持 T 細(xì)胞的擴(kuò)增，且經(jīng) PI3K 或 AKT 抑制劑處理的 T 細(xì)胞在體內(nèi)表現(xiàn)出增強(qiáng)的持久性和腫瘤清除率。另外，小分子化合物 Dasatinib、JQ1、TWS119 等也被報道在體外 T 細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)揮著調(diào)節(jié) T 細(xì)胞表型的作用。
關(guān)于 MCE
MedChemExpress (MCE) 提供多種功能的 GMP 小分子，覆蓋干細(xì)胞治療、基因治療和免疫治療。MCE 提供的 GMP 小分子嚴(yán)格遵守 cGMP 指南，保證小分子化合物的安全、可靠、穩(wěn)定和高質(zhì)量，確保在細(xì)胞治療的安全性。如有需要，MCE 還能提供相關(guān)的研發(fā)數(shù)據(jù)和資料，支持從 IND 到 NDA 過程中的申報工作和現(xiàn)場審計。此外，MCE 還提供 GMP 小分子的定制合成服務(wù)，如有需要歡迎與我們聯(lián)系。
[1] Ao A, et al. Regenerative chemical biology: current challenges and future potential. Chem Biol. 2011 Apr 22;18(4):413-24.
[2] Kim Y, et al. Small-molecule-mediated reprogramming: a silver lining for regenerative medicine. Exp Mol Med. 2020 Feb;52(2):213-226.
[3] Dou QP, et al. Overview of proteasome inhibitor-based anti-cancer therapies: perspective on bortezomib and second generation proteasome inhibitors versus future generation inhibitors of ubiquitin-proteasome system. Curr Cancer Drug Targets. 2014;14(6):517-36.
[4] Brayshaw LL, et al. The role of small molecules in cell and gene therapy. RSC Med Chem. 2020 Dec 24;12(3):330-352.
GMP (Good Manufacturing Practice) 是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。GMP 級別小分子化合物是細(xì)胞療法生產(chǎn)中的輔助試劑，可用于干細(xì)胞治療、基因治療和免疫治療，但不會出現(xiàn)在最終產(chǎn)品中，保證細(xì)胞治療的安全性。
Section.01
GMP 小分子與干細(xì)胞治療
干細(xì)胞治療即誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為特定類型的成體細(xì)胞 (如神經(jīng)細(xì)胞，胰島細(xì)胞)，移植進(jìn)入人體替換病變的細(xì)胞發(fā)揮功能，達(dá)到治療疾病的目的。干細(xì)胞療法因其有望治愈多種疾病 (神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、癲癇、癌癥、心力衰竭和眼部疾病等) 的巨大潛力而備受矚目。早期使用病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)引入重編程因子，存在致癌風(fēng)險，且重編程效率低。相比之下，小分子化合物可以彌補這些缺陷，具有易于使用且方便，作用快，穩(wěn)定性好，成本低，過程可控，安全性高等優(yōu)勢。這些屬性使小分子在干細(xì)胞治療和再生醫(yī)學(xué)發(fā)展中展現(xiàn)了巨大前景。
圖 1. 小分子化合物在干細(xì)胞療法中的應(yīng)用[1]。在干細(xì)胞治療中，小分子化合物可用于干細(xì)胞的重編程、擴(kuò)增和分化。比如，小分子化合物 JNKIN8、CHIR99021、DZNep 等誘導(dǎo)人類體細(xì)胞化學(xué)重編程為多能干細(xì)胞 (hCiPSC)，將誘導(dǎo)時間從約 50 天大大縮短到最短 16 天，VTP50469 和 CX4945 等的組合可將重編程效率從 0.016% 顯著提高到 8.75%。在誘導(dǎo)產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞中，小分子化合物 SB-431542、LDN193189、XAV-939、SU5402、DAPT 和 Mirdametinib (PD0325901) 加速誘導(dǎo)干細(xì)胞定向神經(jīng)分化，縮短分化時間，分化產(chǎn)生的神經(jīng)細(xì)胞的電生理特性和基因表達(dá)模式與人類 iPSC 衍生的神經(jīng)元和轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)的神經(jīng)元相似。
研究者進(jìn)一步在源自阿爾茨海默病患者的真皮成纖維細(xì)胞中進(jìn)行測試，發(fā)現(xiàn)源自阿爾茨海默病患者的誘導(dǎo)細(xì)胞表現(xiàn)出與正常重編程細(xì)胞相似的神經(jīng)元特征，這一結(jié)果展示了通過生成患者特異性神經(jīng)元細(xì)胞用于治療神經(jīng)退行性疾病的巨大潛力。在誘導(dǎo)產(chǎn)生胰島細(xì)胞中，CHIR99021 等可用于從人類化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (hCiPSC) 生成胰島 (hCiPSC-islets)，用于治療糖尿病。
圖 2. 小分子化合物作用于信號通路重要蛋白影響細(xì)胞命運決定[2]。
GMP 小分子用于細(xì)胞治療的機(jī)制通常是作用于細(xì)胞命運決定相關(guān)信號通路中重要蛋白，作為靶蛋白的抑制劑等發(fā)揮作用。以 CHIR99021 用于重編程為例，Wnt 通路在細(xì)胞命運決定中起著重要作用。CHIR99021 通過抑制 GSK3 激活 Wnt 信號通路。在 Wnt 信號傳導(dǎo)過程中，GSK-3 與 β-catenin 結(jié)合并通過磷酸化降解 β-catenin，從而抑制轉(zhuǎn)錄。CHIR99021 選擇性抑制 GSK-3，使 β-catenin 進(jìn)入細(xì)胞核并進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。由于該轉(zhuǎn)錄的靶基因由與細(xì)胞周期相關(guān)的基因組成，因此 CHIR99021 可誘導(dǎo)干細(xì)胞的自我更新。
圖 3. 小分子化合物誘導(dǎo)重編程在臨床治療中的作用方式[2]。通過使用 GMP 小分子對體細(xì)胞進(jìn)行體外重編程來產(chǎn)生所需的細(xì)胞，然后將這些細(xì)胞擴(kuò)增并移植到患者體內(nèi)。小分子介導(dǎo)的重編程技術(shù)為細(xì)胞治療、藥物篩選、個性化醫(yī)療、疾病建模以及再生醫(yī)學(xué)提供了新策略。
Section.02
GMP 小分子與基因治療
基因治療通常是利用基于病毒的載體將遺傳物質(zhì)遞送至患者體內(nèi)細(xì)胞�；蛑委熆梢杂谰眯缘丶m正遺傳性疾病，例如，通過遞送功能齊全的基因來糾正致病突變的影響。
圖 4. 蛋白酶體抑制劑在基因療法中的應(yīng)用[3]。 在基因治療中，小分子化合物可用于在優(yōu)化病毒載體的生產(chǎn)，提高病毒載體滴度。比如使用蛋白酶體抑制劑，如 Bortezomib、Carfilzomib、M344、MG132 等，已被證明可以增強(qiáng) AAV 載體的轉(zhuǎn)導(dǎo)率。
Section.03
GMP 小分子與免疫療法
免疫療法是通過激活或增強(qiáng)人體自身免疫系統(tǒng)來識別和攻擊病原體、腫瘤細(xì)胞及其他有害細(xì)胞的一種治療方法。目前主要應(yīng)用于癌癥治療，也用于某些傳染病和自身免疫性疾病的治療。
圖 5. 小分子化合物在免疫療法中的應(yīng)用[4]。
在免疫療法中，小分子化合物在體外擴(kuò)增工程化的 T 細(xì)胞中發(fā)揮著重要作用。如 PI3K 抑制劑 (如 Idelalisib) 和 AKT 抑制劑 (如 AKT 抑制劑 VIII) 已被用于抑制體外擴(kuò)增過程中 T 細(xì)胞的分化，維持 T 細(xì)胞的擴(kuò)增，且經(jīng) PI3K 或 AKT 抑制劑處理的 T 細(xì)胞在體內(nèi)表現(xiàn)出增強(qiáng)的持久性和腫瘤清除率。另外，小分子化合物 Dasatinib、JQ1、TWS119 等也被報道在體外 T 細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)揮著調(diào)節(jié) T 細(xì)胞表型的作用。
關(guān)于 MCE
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產(chǎn)品推薦 |
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Y-27632 dihydrochloride (GMP) (HY-10583G) ROCK 抑制劑 |
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[1] Ao A, et al. Regenerative chemical biology: current challenges and future potential. Chem Biol. 2011 Apr 22;18(4):413-24.
[2] Kim Y, et al. Small-molecule-mediated reprogramming: a silver lining for regenerative medicine. Exp Mol Med. 2020 Feb;52(2):213-226.
[3] Dou QP, et al. Overview of proteasome inhibitor-based anti-cancer therapies: perspective on bortezomib and second generation proteasome inhibitors versus future generation inhibitors of ubiquitin-proteasome system. Curr Cancer Drug Targets. 2014;14(6):517-36.
[4] Brayshaw LL, et al. The role of small molecules in cell and gene therapy. RSC Med Chem. 2020 Dec 24;12(3):330-352.
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