重醫(yī)大附二院團(tuán)隊為肝細(xì)胞癌預(yù)后預(yù)測與精準(zhǔn)治療提供新標(biāo)志物

文章標(biāo)題：Integrating bioinformatics and experimental validation to reveal a novel VRK score as a prognostic and therapeutic biomarker in hepatocellular carcinoma
發(fā)表期刊：Frontiers in Immunology
合作客戶：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院龔建平、蔡東團(tuán)隊
維真助力：慢病毒
實驗細(xì)胞：MHCC97H
病毒產(chǎn)品：Lv-shVRK2
研究背景
VRK家族基因在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著多功能的作用，但VRK家族基因在肝細(xì)胞癌（HCC）中的作用還有待進(jìn)一步研究，而且VRK相關(guān)模型的臨床應(yīng)用前景尚不明確。在本研究中作者系統(tǒng)地研究了VRK家族基因在HCC和不同亞組中的表達(dá)和預(yù)后，建立了一個新的預(yù)后標(biāo)志VRK評分，并發(fā)現(xiàn)VRK評分是預(yù)測肝癌預(yù)后和療效的可靠指標(biāo)，VRK2是肝癌治療的潛在靶點。

部分結(jié)果展示
1. VRK評分用于突變、TMB和藥物敏感性分析
作者發(fā)現(xiàn)VRK家族基因在大多數(shù)腫瘤組織中呈高表達(dá)，且VRK家族基因在肝癌組織中的表達(dá)與TNM分期和TP53突變密切相關(guān)。然后作者基于單樣本基因集富集分析（ssGSEA）算法建立了VRK評分，并發(fā)現(xiàn)VRK評分能用于HCC患者預(yù)后分析，是HCC患者對免疫檢查點阻斷反應(yīng)的潛在預(yù)測因子。此外腫瘤突變負(fù)荷（TMB）反映了腫瘤的基因突變水平和預(yù)后，作者發(fā)現(xiàn)高TMB的患者具有較差的總體存活率，高TMB與高VRK評分的組合與HCC患者中最差的結(jié)果相關(guān)。作者還評估了VRK評分中免疫檢查點抑制劑以外的其他治療藥物的敏感性，發(fā)現(xiàn)VRK評分低的患者更可能對索拉非尼、吉西他濱、紫杉醇和順鉑敏感。這些發(fā)現(xiàn)表明VRK評分可作為HCC患者全身治療反應(yīng)的穩(wěn)健預(yù)測生物標(biāo)志物。

2. VRK2基因敲低抑制肝癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移
由于VRK2在三個HCC腫瘤組織中高度表達(dá)，作者進(jìn)一步研究了VRK2在HCC中的作用。使用siRNA敲低了VRK2表達(dá)，發(fā)現(xiàn)VRK2敲低抑制了MHCC97H和HCCLM3細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力。蛋白質(zhì)印跡結(jié)果證實VRK2敲低降低了AKT1和RPS6的磷酸化水平。這些結(jié)果表明VRK2敲低抑制了體外HCC增殖和轉(zhuǎn)移，并降低了AKT1和RPS6的磷酸化水平。接下來，作者研究了VRK2敲低對體內(nèi)HCC的影響。異種移植腫瘤模型證實VRK2敲低抑制體內(nèi)腫瘤生長，伴隨著腫瘤重量和體積的減少，Ki-67染色揭示VRK2敲低降低腫瘤增殖，這些發(fā)現(xiàn)表明VRK 2敲低在體外和體內(nèi)抑制HCC進(jìn)展。

實驗結(jié)論
本研究系統(tǒng)地研究了VRK家族基因在HCC中的表達(dá)和預(yù)后，建立了一個新的預(yù)后標(biāo)志VRK評分，并成功預(yù)測了HCC患者的藥物治療療效，證實VRK2敲低在體外和體內(nèi)抑制HCC增殖。表明VRK評分是預(yù)測肝癌預(yù)后和藥物療效的可靠指標(biāo)，VRK2是肝癌治療的潛在靶點。