2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制、治療策略和建模方法
糖尿病，一種以持續(xù)性高血糖為特點的代謝性疾病，其中葡萄糖作為能量來源未被充分利用，且由于糖異生和糖原分解不正常而產(chǎn)生過量，導(dǎo)致高血糖[1]。
傳統(tǒng)上，糖尿病通常分為 4 種臨床類型：
本文旨在全面剖析 2 型糖尿病的機(jī)制，當(dāng)前的建模方法，并介紹多種治療策略。
Section.01
2 型糖尿病
2 型糖尿病占所有糖尿病患者的 90%-95%。這類患者通常存在相對 (而非絕對) 的胰島素缺乏和胰島素抵抗 (Insulin resistance，即對胰島素的生物反應(yīng)降低) 。
胰島素抵抗
一個具有正常代謝的人，胰島素是在進(jìn)食后由胰腺內(nèi)的胰島 β- 細(xì)胞分泌的，它傳遞信號給體內(nèi)的胰島素感應(yīng)組織 (例如肌肉與脂肪），使細(xì)胞膜表面產(chǎn)生葡萄糖運(yùn)體 4 型 (GLUT4) 吸收葡萄糖來降低血糖含量到一個正常值。
在一個胰島素抗性的人體內(nèi)，正常水平的胰島素?zé)o法激發(fā)誘導(dǎo)肌肉和脂肪細(xì)胞吸收葡萄糖的信號。為了對此進(jìn)行補(bǔ)償，胰島素抗性個體的胰腺釋放大量的胰島素，以使足夠的細(xì)胞被激發(fā)來吸收葡萄糖。
圖 1. 2 型糖尿病的病理生理學(xué)[2]。
而在二型糖尿病情況下，胰腺 β- 細(xì)胞無法產(chǎn)生足夠的胰島素來保持正常血糖水平。GLUT4 信號傳導(dǎo)機(jī)制缺陷會導(dǎo)致肌肉和脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝入量減少 (圖 1)，從而進(jìn)一步增加 β 細(xì)胞產(chǎn)生更多胰島素的負(fù)擔(dān)。β- 細(xì)胞在高血糖的情況下無力分泌更多的胰島素是從胰島素抗性向二型糖尿病轉(zhuǎn)變的特征。
發(fā)病機(jī)制簡述
2 型糖尿病的病因多種多樣，具體病因尚不清楚。但胰島素抵抗 (IR) 和繼發(fā)性β細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致血糖升高占大多數(shù)。如前所述，血糖升高會引發(fā)高糖毒性，導(dǎo)致胰島素抵抗加重和 β 細(xì)胞功能受損，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致血糖進(jìn)一步升高至糖尿病水平，甚至引發(fā)高血糖危象。
長期暴露于過度營養(yǎng)相關(guān)的代謝產(chǎn)物 (如升高的葡萄糖、非酯化脂肪酸) 會破壞胰島素受體激活及 IRS-1/PI3K/Akt2 信號通路，進(jìn)而引發(fā)慢性脂肪組織炎癥、異位脂質(zhì)沉積 (肝臟/肌肉)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 (ERS)、氧化應(yīng)激等一系列病理過程。這些病理改變共同促進(jìn) 2 型糖尿病 (T2D) 的發(fā)生、發(fā)展及靶器官損傷 (TOD)。
此外，高血糖癥和其他代謝紊亂，例如血脂異常、炎癥因子、IAPP 過量和腸道菌群改變，共同通過炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激等途徑，導(dǎo)致胰島素抵抗和/或 β 細(xì)胞功能障礙 (圖 2)。
圖 2. 2 型糖尿病的發(fā)病機(jī)制[3]。
簡而言之，在飽和脂肪酸 (SFAs) 的刺激下，SFAs 代謝增強(qiáng)導(dǎo)致脂肪細(xì)胞缺氧，巨噬細(xì)胞浸潤釋放炎癥因子，導(dǎo)致脂肪組織發(fā)生慢性炎癥，從而導(dǎo)致脂肪細(xì)胞胰島素抵抗 (IR) 和脂肪分解增加。脂肪分解產(chǎn)生的非甾體脂肪酸 (NEFAs) 和甘油導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)合成增加、糖異生和異位脂肪沉積，一方面影響 IRS-1/PI3K/Akt2 的磷酸化，另一方面增加肝臟葡萄糖釋放。同時，肌肉中也發(fā)生異位脂肪沉積，導(dǎo)致循環(huán)中極低密度脂蛋白 (VLDL) 升高，進(jìn)一步加劇肝臟脂質(zhì)代謝紊亂和 IR。營養(yǎng)過剩和 IR 導(dǎo)致持續(xù)的高血糖和循環(huán)中過量的脂肪酸，通過一些共同的途徑，包括炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 (ERS) 和氧化應(yīng)激，進(jìn)一步損害 β 細(xì)胞功能和質(zhì)量。
了解了 2 型糖尿病復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，那么，在實驗室中，研究人員如何模擬這一過程，以篩選有效的藥物并深入探究其治療靶點呢？這就離不開至關(guān)重要的動物模型！通過構(gòu)建能模擬人類疾病特征的動物模型，才能將基礎(chǔ)理論與藥物研發(fā)連接起來。
Section.02
2 型糖尿病的實驗建模方法
糖尿病模型可分為自發(fā)型模型、誘導(dǎo)型 (化學(xué)誘導(dǎo)、手術(shù)誘導(dǎo)等) 模型和基因工程模型等。
目前，在糖尿病模型中，誘導(dǎo)模型因其方法完善、易于實現(xiàn)而被廣泛應(yīng)用。在動物模型中，物理干預(yù) (如胰腺切除術(shù))、飲食改變 (如高糖和高脂肪飲食) 和化學(xué)制劑都可以有效誘導(dǎo)糖尿病。飲食+化學(xué)誘導(dǎo)模型常被選作評估抗糖尿病藥物的首選方案，45% 和 60% 脂肪供能飲食與 STZ 或 ALX 注射聯(lián)用一般被廣泛用于大小鼠 2 型糖尿病造模[4]。
表 2. 誘導(dǎo)大小鼠 2 型糖尿病的不同方法[5][6][7][8][9]。
關(guān)于 MCE
MCE 可提供糖尿病造模的純化型飼料、化學(xué)誘導(dǎo)劑�；瘜W(xué)小分子參考藥典標(biāo)準(zhǔn)或市場領(lǐng)先標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格監(jiān)控單雜、重金屬、內(nèi)毒素等影響因素。純化型飼料配方比例公開，對標(biāo)國際飼料效果，高脂 60(HY-AF0005) 飼料可提供權(quán)威第三方關(guān)于重金屬、微生物等項目檢測報告。
模型評價指標(biāo)
目前，動物模型糖尿病診斷尚無標(biāo)準(zhǔn)化共識。
(1) 通常采用隨機(jī)血糖水平作為動物模型糖尿病診斷的主要標(biāo)準(zhǔn)。血糖水平超過 300 mg/dL (16.7 mmol/L) 的動物被視為糖尿病患者。若采用空腹血糖檢測，可根據(jù)研究目的將 150 mg/dL (8.3 mmol/L) 或 200 mg/dL (11 mmol/L) 以上數(shù)值作為高血糖指標(biāo)。當(dāng)無法進(jìn)行多次采血時，NOD 小鼠出現(xiàn)糖尿現(xiàn)象可視為糖尿病征兆[10]。
(2) 附加指標(biāo)：糖尿病動物模型中常見飲水量增加、尿量增多及體重下降現(xiàn)象。隨著糖尿病發(fā)展，血清生化指標(biāo) (包括總膽固醇、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、甘油三酯及低密度脂蛋白 (LDL)) 亦呈現(xiàn)顯著升高[11][12]。
通過上述多種建模方法，我們得以在實驗室中“復(fù)刻”2 型糖尿病的病理進(jìn)程，這為下一步——篩選和驗證各種治療策略，提供了不可或缺的研究平臺。那么，針對 2 型糖尿病復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，目前有哪些主流的治療策略呢？
Section.03
2 型糖尿病的治療策略
日常干預(yù)
生活方式干預(yù)已被證明在預(yù)防糖尿病方面非常有效。在無藥物干預(yù)的情況下，體育鍛煉、代謝營養(yǎng)治療及體重管理等可使糖化血紅蛋白水平降低 0.3% 至 2%，某些情況下甚至能實現(xiàn)糖尿病緩解[3]。
經(jīng)典靶點
2 型糖尿病的經(jīng)典治療靶點包括 GLP-1、DPP-4 和 SGLT2，這些靶點在調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和增強(qiáng)胰島素敏感性方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
GLP-1 最顯著的生理效應(yīng)在于其促胰島素分泌活性：該物質(zhì)僅在高血糖狀態(tài)下增強(qiáng)胰島素分泌，從而最大限度降低低血糖風(fēng)險。此外，它還能抑制 α 細(xì)胞分泌胰高血糖素——這一過程可能受局部 δ 細(xì)胞來源的生長抑素調(diào)控。 大量研究已利用 GLP-1 的降糖效應(yīng)治療 2 型糖尿病。然而，天然 GLP-1 的治療潛力受限于其半衰期短且需通過非口服途徑給藥[13]。
為突破這些限制，已開發(fā)出兩種藥理學(xué)策略：二肽基肽酶 -4 (DPP-4) 抑制劑 (通過抑制蛋白水解降解來提高內(nèi)源性 GLP-1 水平) 和 GLP-1 受體激動劑(結(jié)構(gòu)類似肽類，可激活 GLP-1 受體，皮下注射后在體內(nèi)具有持久活性)[13]。
相較之下，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 (SGLT2) 抑制劑是通過腎臟機(jī)制發(fā)揮作用，阻斷腎近曲小管的葡萄糖重吸收，從而增加糖尿并降低血糖濃度[14]。近期心血管結(jié)局研究證實，特定鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 抑制劑與 GLP-1 受體激動劑可顯著降低心腎事件風(fēng)險。
圖 3. GLP-1 受體激動劑、DPP-4 抑制劑和 SGLT2 抑制劑的作用機(jī)制[15]。
藥物治療
目前尚無任何藥物被 FDA 證實可用于預(yù)防 2 型糖尿病的特定適應(yīng)癥。不過，一些降血糖藥二甲雙胍 (Metformin)、α- 葡萄糖苷酶抑制劑 (AGIs)、噻唑烷二酮類藥物 (TZDs)、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑 (SGLT-is, 分為兩類：SGLT-2i 和 SGLT-1 與 SGLT-2 雙重抑制劑，SGLT-1/2i) 和胰高血糖素樣肽 -1 (GLP-1) (活性成分是GLP-1) 已被研究證明可以預(yù)防 2 型糖尿病[3]。
二甲雙胍是第一個研究其降低 2 型糖尿病風(fēng)險的降糖藥，在 DPP 和 IDPP 試驗中，二甲雙胍分別使 2 型糖尿病風(fēng)險降低 31% 和 26.5%。二甲雙胍在預(yù)防糖尿病方面得到了充分的研究，并被美國糖尿病協(xié)會推薦用于T2D高風(fēng)險患者[3]。然而，就降低糖尿病風(fēng)險而言，它可能不如利拉魯肽、索馬魯肽或 TZDs 有效 (無直接的對比研究)。
MCE 明星產(chǎn)品
注意：MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報，我們不為任何個人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。
Section.04
小結(jié)
2 型糖尿病的患病率顯著上升，有效管理需要個性化策略，將生活方式干預(yù) (如體育鍛煉和代謝營養(yǎng)治療) 與藥物治療相結(jié)合。動物模型的建立可以成為闡明疾病病理生理機(jī)制和推動藥物研發(fā)的關(guān)鍵途徑。MCE 可提供高質(zhì)量的誘導(dǎo)糖尿病模型的造模產(chǎn)品以及助力糖尿病治療的活性小分子、蛋白大分子。助力糖尿病研究，我們在行動！
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