華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)揭示肺動(dòng)脈高壓潛在治療靶點(diǎn)
文章標(biāo)題：Binding of Hypoxia-Induced Mitogenic Factor/RELM-β to Bone Morphogenetic Protein Receptor 2 Complex Promotes Pulmonary Hypertension
發(fā)表期刊：Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (IF 7.4)
合作客戶：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院胡清華/肖瑞研究團(tuán)隊(duì)
維真助力：
病毒產(chǎn)品：AAV6-HIMF、AAV6-BMP2
注射方式：氣管插管術(shù)(SD大鼠)
病毒用量：5×10^11 or 1×10^12 vg/rat
發(fā)表期刊：Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (IF 7.4)
合作客戶：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院胡清華/肖瑞研究團(tuán)隊(duì)
維真助力：
病毒產(chǎn)品：AAV6-HIMF、AAV6-BMP2
注射方式：氣管插管術(shù)(SD大鼠)
病毒用量：5×10^11 or 1×10^12 vg/rat
AAV6在大鼠肺組織中的遞送效率檢測
研究背景
缺氧誘導(dǎo)有絲分裂因子（HIMF）是一種由慢性缺氧誘導(dǎo)的分泌型細(xì)胞因子，可促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓，但其細(xì)胞外膜受體的分子特性尚不清楚。骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2（BMPR2）是TGF-β/BMP家族成員，其基因突變、表達(dá)降低或功能異常，在遺傳性、特發(fā)性及慢性缺氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓中均起關(guān)鍵作用，且BMPR2的激活依賴其與BMPR1家族（如BMPR1A）形成異二聚體復(fù)合物。本研究旨在篩選并鑒定HIMF的胞外受體，闡明 HIMF通過該受體調(diào)控肺動(dòng)脈高壓的分子機(jī)制，探索潛在治療靶點(diǎn)。
缺氧誘導(dǎo)有絲分裂因子（HIMF）是一種由慢性缺氧誘導(dǎo)的分泌型細(xì)胞因子，可促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓，但其細(xì)胞外膜受體的分子特性尚不清楚。骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2（BMPR2）是TGF-β/BMP家族成員，其基因突變、表達(dá)降低或功能異常，在遺傳性、特發(fā)性及慢性缺氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓中均起關(guān)鍵作用，且BMPR2的激活依賴其與BMPR1家族（如BMPR1A）形成異二聚體復(fù)合物。本研究旨在篩選并鑒定HIMF的胞外受體，闡明 HIMF通過該受體調(diào)控肺動(dòng)脈高壓的分子機(jī)制，探索潛在治療靶點(diǎn)。
研究結(jié)果
1.HIMF與BMPR2相互作用介導(dǎo)肺動(dòng)脈高壓
研究團(tuán)隊(duì)首先通過序列比對篩選GPR98、CaSR等候選受體，再通過HIMF抗體沉淀肺動(dòng)脈膜蛋白裂解物并進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，初篩出8個(gè)候選受體，交叉免疫沉淀和免疫印跡等證實(shí)BMPR2與HIMF存在相互作用，并且HIMF與BMPR2相關(guān)復(fù)合物的相互作用會(huì)對BMPR2活性產(chǎn)生負(fù)向調(diào)控，抑制其下游信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而解除BMPR2對PASMC增殖的抑制作用，最終推動(dòng)肺動(dòng)脈高壓進(jìn)展。隨后利用AAV6-HIMF構(gòu)建大鼠HIMF過表達(dá)模型，結(jié)果顯示HIMF表達(dá)顯著升高，同時(shí)BMPR2信號(hào)通路活性降低，并伴隨肺動(dòng)脈高壓典型病理表型。此外，HIMF過表達(dá)還會(huì)誘導(dǎo)TGF-β1表達(dá)升高和Smad2/3磷酸化增強(qiáng)，而BMP2過表達(dá)或FK506干預(yù)可逆轉(zhuǎn)這些效應(yīng)。最后，研究人員還證實(shí)在缺氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓模型中，相比于低劑量組，高劑量AAV6-BMP2可顯著減輕肺動(dòng)脈高壓病理表型，并有效恢復(fù)肺動(dòng)脈中BMPR2信號(hào)。安全性評估顯示，高劑量AAV6-BMP2對大鼠肝腎功能無顯著影響，且通過檢測肺和右心室中報(bào)告基因的表達(dá)，證實(shí)AAV6可特異性靶向肺組織，驗(yàn)證了該基因遞送系統(tǒng)的特異性和安全性。
1.HIMF與BMPR2相互作用介導(dǎo)肺動(dòng)脈高壓
研究團(tuán)隊(duì)首先通過序列比對篩選GPR98、CaSR等候選受體，再通過HIMF抗體沉淀肺動(dòng)脈膜蛋白裂解物并進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，初篩出8個(gè)候選受體，交叉免疫沉淀和免疫印跡等證實(shí)BMPR2與HIMF存在相互作用，并且HIMF與BMPR2相關(guān)復(fù)合物的相互作用會(huì)對BMPR2活性產(chǎn)生負(fù)向調(diào)控，抑制其下游信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而解除BMPR2對PASMC增殖的抑制作用，最終推動(dòng)肺動(dòng)脈高壓進(jìn)展。隨后利用AAV6-HIMF構(gòu)建大鼠HIMF過表達(dá)模型，結(jié)果顯示HIMF表達(dá)顯著升高，同時(shí)BMPR2信號(hào)通路活性降低，并伴隨肺動(dòng)脈高壓典型病理表型。此外，HIMF過表達(dá)還會(huì)誘導(dǎo)TGF-β1表達(dá)升高和Smad2/3磷酸化增強(qiáng)，而BMP2過表達(dá)或FK506干預(yù)可逆轉(zhuǎn)這些效應(yīng)。最后，研究人員還證實(shí)在缺氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓模型中，相比于低劑量組，高劑量AAV6-BMP2可顯著減輕肺動(dòng)脈高壓病理表型，并有效恢復(fù)肺動(dòng)脈中BMPR2信號(hào)。安全性評估顯示，高劑量AAV6-BMP2對大鼠肝腎功能無顯著影響，且通過檢測肺和右心室中報(bào)告基因的表達(dá)，證實(shí)AAV6可特異性靶向肺組織，驗(yàn)證了該基因遞送系統(tǒng)的特異性和安全性。
BMPR2激動(dòng)劑BMP2和FK506減輕由HIMF過表達(dá)誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓
2.阻斷HIMF-BMPR1A相互作用可減緩肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展
通過進(jìn)一步的探索，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)HIMF通過直接結(jié)合BMPR1A的DTLPF基序，競爭性破壞BMPR1A/BMPR2復(fù)合物形成，進(jìn)而導(dǎo)致BMPR2活性降低和BMPR2表達(dá)減少。接下來，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了BMPR1A突變大鼠，將其胞外域54-58位的HIMF結(jié)合關(guān)鍵基序DTLPF替換為AAAAA。與野生型大鼠相比，突變大鼠在慢性缺氧條件下肺動(dòng)脈高壓病理表型顯著改善，BMPR2活性得以恢復(fù)。隨后通過設(shè)計(jì)3種靶向BMPR1A DTLPF基序的阻斷肽并在原代PASMC中驗(yàn)證效果，鑒定肽3在破壞HIMF與BMPR1A結(jié)合方面具有更高效率，恢復(fù)了BMPR2活性并抑制細(xì)胞增殖；此外，阻斷肽3在體內(nèi)慢性缺氧及Sugen/缺氧模型中均有效緩解了肺動(dòng)脈高壓。
通過進(jìn)一步的探索，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)HIMF通過直接結(jié)合BMPR1A的DTLPF基序，競爭性破壞BMPR1A/BMPR2復(fù)合物形成，進(jìn)而導(dǎo)致BMPR2活性降低和BMPR2表達(dá)減少。接下來，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了BMPR1A突變大鼠，將其胞外域54-58位的HIMF結(jié)合關(guān)鍵基序DTLPF替換為AAAAA。與野生型大鼠相比，突變大鼠在慢性缺氧條件下肺動(dòng)脈高壓病理表型顯著改善，BMPR2活性得以恢復(fù)。隨后通過設(shè)計(jì)3種靶向BMPR1A DTLPF基序的阻斷肽并在原代PASMC中驗(yàn)證效果，鑒定肽3在破壞HIMF與BMPR1A結(jié)合方面具有更高效率，恢復(fù)了BMPR2活性并抑制細(xì)胞增殖；此外，阻斷肽3在體內(nèi)慢性缺氧及Sugen/缺氧模型中均有效緩解了肺動(dòng)脈高壓。
阻斷HIMF-BMPR1A相互作用可減緩肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展
研究結(jié)論
本研究表明BMPR1A是HIMF的受體，其胞外區(qū)54-58個(gè)氨基酸的結(jié)合導(dǎo)致BMPR1A/BMPR2異聚體復(fù)合物的破壞和BMPR2活性的降低。研究結(jié)果揭示了HIMF和BMPR1A/BMPR2信號(hào)復(fù)合物在肺動(dòng)脈高壓中的病理生理作用，通過阻斷HIMF與BMPR1A的結(jié)合，提供了一種新的治療途徑來拯救BMPR2信號(hào)傳導(dǎo)。
本研究表明BMPR1A是HIMF的受體，其胞外區(qū)54-58個(gè)氨基酸的結(jié)合導(dǎo)致BMPR1A/BMPR2異聚體復(fù)合物的破壞和BMPR2活性的降低。研究結(jié)果揭示了HIMF和BMPR1A/BMPR2信號(hào)復(fù)合物在肺動(dòng)脈高壓中的病理生理作用，通過阻斷HIMF與BMPR1A的結(jié)合，提供了一種新的治療途徑來拯救BMPR2信號(hào)傳導(dǎo)。
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