層析填料保存研究的意義及法規(guī)要求

在生物制藥下游生產(chǎn)工藝中，色譜層析技術(shù)應(yīng)用已逐漸成為不可或缺的一部分，其在提高產(chǎn)品純度、除雜有效性和病毒去除等方面發(fā)揮著不可替代的作用。層析填料作為其核心關(guān)鍵物料，其性能直接影響產(chǎn)品的安全性和有效性，而做好填料保存研究正是確保填料在儲(chǔ)存期間維持穩(wěn)定性能的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

填料保存研究的目的在于確認(rèn)填料在當(dāng)前儲(chǔ)存條件下的穩(wěn)定性，為填料的儲(chǔ)存條件、有效期和復(fù)驗(yàn)期的制定提供科學(xué)依據(jù)。如果填料沒(méi)有進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋４嫜芯�，可能�?huì)導(dǎo)致填料性能下降，甚至影響純化效果，對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生挑戰(zhàn)，甚至影響藥品的安全性和有效性，最終造成生產(chǎn)成本的增加。

填料保存研究沒(méi)有統(tǒng)一的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，但由于其會(huì)直接影響填料的壽命，多個(gè)法規(guī)和指南提出了相關(guān)要求，其核心是，填料保存研究必須確保填料在整個(gè)使用期間性能穩(wěn)定，不影響藥品質(zhì)量。具體的法規(guī)要求可以參考填料壽命研究相關(guān)的法規(guī)：

Table 1. 層析填料壽命研究（含保存研究）的法規(guī)指南要求

各供應(yīng)商按其SOP的要求進(jìn)行填料的保質(zhì)期研究，常規(guī)做法如表所示：

Table 2. 供應(yīng)商常規(guī)的填料保存研究的做法

盡管層析填料的供應(yīng)商可以提供填料的保存時(shí)限、保存液的抑菌效果等數(shù)據(jù)，但是藥企仍需開(kāi)展相關(guān)層析填料保存驗(yàn)證工作。主要是由于供應(yīng)商提供的層析填料保存數(shù)據(jù)是使用新鮮填料，并且在散裝保存條件下進(jìn)行。大多數(shù)生物制藥的實(shí)際生產(chǎn)中，保存的層析填料往往是使用過(guò)的，而且很多時(shí)候是柱上保存。層析填料的保存驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)考慮到這些實(shí)際條件。早期的填料保存研究相對(duì)簡(jiǎn)單，多依賴于供應(yīng)商的建議和用戶經(jīng)驗(yàn)。隨著制藥行業(yè)的發(fā)展，尤其是GMP要求的不斷提高，填料保存研究逐漸系統(tǒng)化和科學(xué)化。

Table 3展示了一個(gè)層析填料保存驗(yàn)證的可操作性示例。

Table 3. 層析填料保存驗(yàn)證的示例

盡管當(dāng)前不同企業(yè)和供應(yīng)商對(duì)填料保存的具體做法可能有所不同，但行業(yè)內(nèi)已形成一些基本共識(shí)：

• 填料的保存策略應(yīng)基于科學(xué)研究和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，而非主觀判斷；

• 在進(jìn)行填料保存研究，需要跨部門(mén)（包括研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量管理部門(mén)等）協(xié)作；

• 應(yīng)明確填料的保存驗(yàn)證是工藝驗(yàn)證生命周期的一部分，且需要在使用過(guò)程中不斷確認(rèn)和優(yōu)化。

進(jìn)行填料保存研究時(shí)，需注意以下關(guān)鍵點(diǎn)：

• 填料保存研究應(yīng)在代表實(shí)際儲(chǔ)存條件（包括溫度、濕度、光照等）的環(huán)境下進(jìn)行；

• 應(yīng)根據(jù)填料的特性，保存條件（散裝和/或柱上保存），歷史數(shù)據(jù)確定合理的取樣測(cè)試頻率；

• 制定科學(xué)合理的可接受標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)；

• 有詳細(xì)的文件記錄（包括保存研究的方案、數(shù)據(jù)和結(jié)果等），為監(jiān)管提交提供證據(jù)；

• 填料保存研究過(guò)程中，任何保存條件的變更都應(yīng)通過(guò)正式的變更控制程序進(jìn)行評(píng)估和批準(zhǔn)。

[1]2025 版《中國(guó)藥典》三部“人用重組單克隆抗體制品總論”

[2]FDA “Guidance for Industry：Process Validation: General Principles and Practices”

[3]EMA “CPMP Position Statement on DNA and Host Cell Proteins (HCP) Impurities, Routine Testing Versus Validation Studies,” CPMP/BWP/382/97

[4]PDA Technical Report No.60-3: Process validation: A lifecycle approach Annex 2: biopharmaceutical drug substances manufacturing. Parenteral Drug Association: 2021