2025諾貝爾獎：臨床中靶向Treg細(xì)胞的治療方法
如果
你是第一次看到這張圖，
啊哦，我親愛滴科研友友！
您需要大補(bǔ)一下~
對外周免疫耐受概念比較模糊？
可以看下術(shù)語框~
事不宜遲
此次獲獎的三位科學(xué)家
他們在外周免疫耐受方面都做了什么呢？
Section.01
T 細(xì)胞:
能夠識別入侵者的傳感器
免疫系統(tǒng)可謂是進(jìn)化的偉大杰作。首先，所有 T 細(xì)胞表面均含有一種名為 T 細(xì)胞受體的特殊蛋白質(zhì)。這些受體就像傳感器，T 細(xì)胞借助它們對其他細(xì)胞進(jìn)行掃描，識別病原體，以察覺身體是否遭受攻擊。
其次，咱們的免疫系統(tǒng)不會更頻繁地攻擊我們自己的身體，當(dāng) T 細(xì)胞在胸腺中成熟時，它們會經(jīng)歷一種被稱為“中樞耐受”的篩選過程，淘汰那些能夠識別人體自身 (內(nèi)源性) 蛋白質(zhì)的 T 細(xì)胞。Amazing！
圖 1. T 細(xì)胞的篩選及如何發(fā)現(xiàn)病毒。The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén
Section.02
Sakaguchi: 發(fā)現(xiàn)一類新細(xì)胞—
調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞
雖然......但是......在胸腺的篩選淘汰過程中，應(yīng)該也會存在“漏網(wǎng)之魚”吧？于是，一些研究人員懷疑存在一種被稱為抑制性 T 細(xì)胞的細(xì)胞。他們認(rèn)為，這些細(xì)胞負(fù)責(zé)處理那些在胸腺中漏掉測試的 T 細(xì)胞。但由于始終沒有得到研究證據(jù)，對該假設(shè)的研究熱情也逐漸消失。不過，Shimon Sakaguchi 從同事之前進(jìn)行的一項自相矛盾的實驗中得到了啟發(fā) (圖 2)。
圖 2. 激發(fā) Sakaguchi 靈感的實驗。The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén
當(dāng) Sakaguchi 給摘除胸腺后患上自身免疫性疾病的小鼠注射來自其他小鼠的成熟 T 細(xì)胞時，這些小鼠便能免受自身免疫性疾病的侵害。
緊接著，Sakaguchi 使用了表面帶有 CD4 蛋白質(zhì)的細(xì)胞——輔助性 T 細(xì)胞。通常情況下，這些細(xì)胞會喚醒免疫系統(tǒng)并使其發(fā)揮作用，但結(jié)果恰恰相反，免疫系統(tǒng)卻受到了抑制。
歷經(jīng)十多年的時間，Sakaguchi 通過一項針對缺乏 T 細(xì)胞的小鼠的實驗，證明表面帶有 CD25 的 T 細(xì)胞能夠預(yù)防自身免疫性疾病 (圖 3)。
如果給小鼠注射攜帶 CD4 的 T 細(xì)胞，但去除所有帶有 CD25 的細(xì)胞，小鼠就會患上嚴(yán)重的自身免疫性疾病。
如果添加攜帶 CD25 的細(xì)胞，小鼠則保持健康。
圖 3. Sakaguchi 定義了一種新的 T 細(xì)胞類型。The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén
最終在 1995 年，Sakaguchi 定義了一類全新的 T 細(xì)胞類型——調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 (Treg)。其特征不僅在于其表面攜帶 CD4，還攜帶一種名為 CD25 的蛋白質(zhì)，能夠“安撫”免疫系統(tǒng)。
Section.03
Brunkow 和 Ramsdell:
找到皮屑小鼠的突變基因—
Foxp3
皮屑病是一種慢性自身免疫性皮膚病，致病突變位于小鼠 X 染色體�；计ば疾〉男坌孕∈� scurfy 品系生來有鱗片狀皮膚、脾臟和淋巴結(jié)腫大，壽命僅幾周，其器官受 T 細(xì)胞攻擊，組織被破壞。
在 20 世紀(jì) 90 年代，尋找突變基因就像大海撈針。
小鼠 X 染色體的 DNA 鏈約由 1.7 億個堿基對核苷酸組成，Brunkow 和 Ramsdell 成功縮小了突變區(qū)域，最終找到了皮屑病突變的新基因——Foxp3，該基因?qū)φ{(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的發(fā)育起著決定性作用 (圖 4)。
圖 4. Brunkow 和 Ramsdell 發(fā)現(xiàn)了 scurfy 突變。The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén
此外，Brunkow 和 Ramsdell 在自身免疫性疾病 IPEX (也與 X 染色體相關(guān)) 的男孩樣本中也發(fā)現(xiàn)了 FOXP3 基因的有害突變。并于 2001 年，在 Nature Genetics 雜志上發(fā)表文章，揭示了 FOXP3 基因突變既會導(dǎo)致人類疾病 IPEX，也會導(dǎo)致患上皮屑病的小鼠健康狀況不佳。
Section.04
調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 “守護(hù)”人體的機(jī)制
Two years later (兩年后)......
Shimon Sakaguchi (以及其他研究人員) 成功地將二者聯(lián)系起來，并確鑿地證明了 FOXP3 基因調(diào)控著調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的發(fā)育，揭示了調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞究竟是如何保護(hù)人體的 (圖 5)。
圖 5. 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞如何保護(hù)人體。The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén
一方面，這些細(xì)胞能夠防止其他 T 細(xì)胞誤攻人體自身組織，這對外周免疫耐受過程而言至關(guān)重要。另一方面，調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞還可確保免疫系統(tǒng)在清除入侵者后恢復(fù)平靜，不再持續(xù)高速運(yùn)轉(zhuǎn)。這可以預(yù)防自身免疫性疾病。
總的來說，三位科學(xué)家通過 CD4+ CD25+ 和 FOXP3 對調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 (Treg 細(xì)胞) 進(jìn)行分子定義，揭示了免疫調(diào)節(jié)的基本原理。開創(chuàng)了 Treg 細(xì)胞介導(dǎo)的外周免疫耐受這一領(lǐng)域。
Section.05
走向臨床:
靶向 Treg 細(xì)胞的治療方法
如前所述，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)是如何受到控制的，并確認(rèn)了免疫系統(tǒng)的“守護(hù)者”——調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞。這一重大發(fā)現(xiàn)有助于防止免疫系統(tǒng)對身體的誤傷。
說到這.....
YES，這些研究成果將催生一系列潛在的醫(yī)療策略，有望用于治療/根治過敏癥或自身免疫性疾病，比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、1 型糖尿病、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥，是的，還有大家熟透了的系統(tǒng)性紅斑狼瘡等等。
以及！還記得癌細(xì)胞的免疫逃逸么，PD-1 療法？如火如荼的T細(xì)胞療法 (如 CAR-T)？都離不開 T 細(xì)胞的參與。這一發(fā)現(xiàn)或可提供更為高效的癌癥治療方案，更多通過消除或滅活腫瘤浸潤 Treg 細(xì)胞來增強(qiáng)抗腫瘤免疫力的策略也在研究中。
此外，Treg 細(xì)胞在降低移植排斥風(fēng)險方面具有巨大的治療潛力！可為預(yù)防干細(xì)胞移植后出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥帶來幫助。
雖然 Treg 細(xì)胞治療潛力很大程度未充分開發(fā)，療法尚未進(jìn)入臨床，但一些調(diào)節(jié)其活性的策略已進(jìn)入臨床試驗階段。目前，超 200 項涉及調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的臨床試驗，旨在治療哮喘、炎癥性腸病和皮膚相關(guān)疾病等常見疾病，或改善器官移植預(yù)后、治療癌癥 (www.clinicaltrials.gov)。
在臨床中發(fā)揮 Treg 細(xì)胞潛能的方法包括：
體外擴(kuò)增多克隆 Treg 細(xì)胞，例如使用 IL-2 刺激后再灌注。
嵌合抗原受體 T 調(diào)節(jié)細(xì)胞 (CAR-Tregs)，其中 Treg 細(xì)胞被改造成表達(dá)由靶向抗體結(jié)構(gòu)域組成的嵌合受體。CAR-Tregs 的目的是通過將調(diào)節(jié)活性靶向特定的解剖部位來抑制炎癥。
T細(xì)胞受體 Treg 細(xì)胞 (TCR-Tregs) 被改造成表達(dá)針對已知致病表位疾病的特異性 TCR，例如乳糜瀉。
使用低劑量 IL-2 或 IL-2 受體激動劑 Rezpegaldesleukin 在體內(nèi)擴(kuò)增 Treg 細(xì)胞。后者已在一項隨機(jī)對照試驗中證明對中度至重度特應(yīng)性皮炎患者有效。
腫瘤浸潤性 Treg 細(xì)胞上 CCR8 的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了旨在靶向和清除腫瘤相關(guān) Treg 細(xì)胞的單克隆抗體的開發(fā)，臨床試驗正在進(jìn)行中。
[1] Popular information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach 2025. Wed. 8 Oct 2025. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/popular-information/>
[2] Advanced information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach 2025. Wed. 8 Oct 2025. <https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/advanced-information/>
[3] Scientific background to the Nobel Prize in Physiology or Medicine 2025: Immune tolerance. The identification of regulatory T cells and FOXP3 (pdf)
