阿爾茨海默病 (AD) 發(fā)病機(jī)制與治療藥物研究進(jìn)展
Section.01
為什么是 9.21:
世界阿爾茨海默病日
“她開始把鑰匙放進(jìn)冰箱，也忘了回家的路”。那是阿爾茨海默病的“信號”。9 月是世界阿爾茨海默病月，9 月 21 日為阿爾茨海默病日，全球有超 5,500 萬人正與癡呆共處，其中六到七成是阿爾茨海默病。到 2050 年，這個(gè)數(shù)字或?qū)⒎丁? 月 21 日世界阿爾茨海默病日的意義，不止是“被看見”，更是用科學(xué)與同理心，為每一份記憶尋找守護(hù)。
Section.02
阿爾茨海默病 (AD) 發(fā)病機(jī)制
和已經(jīng)批準(zhǔn)的上市藥物
阿爾茨海默病 (AD) 主要影響 65 歲以上的人群，是最常見的神經(jīng)退行性疾病。AD 的病理特征是細(xì)胞外淀粉樣蛋白 β (Aβ)沉積形成老年斑塊，以及細(xì)胞內(nèi)過度磷酸化 tau(pTau) 蛋白聚集成神經(jīng)原纖維纏結(jié) (NFT)[1]。臨床上，AD 患者表現(xiàn)出記憶力減退，通常伴有認(rèn)知缺陷，包括失語癥、構(gòu)音障礙和空間可視化受損。
AD 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，超過 95% 的病例是散發(fā)的，與多種因素有關(guān)，如 APOE 基因變異、低教育水平、吸煙等；家族性 AD (FAD) 占病例的不到 5%，是由特定基因突變引起的[1]。（詳見往期：前沿進(jìn)展 | 拯救消失的記憶：阿爾茲海默癥何時(shí)能治愈？）
自 1993 年第一款治療阿爾茲海默病的藥物 Tacrine 被批準(zhǔn)上市以來，已經(jīng)有十余種藥物先后上市。
圖 1. FDA/中國批準(zhǔn)治療 AD 的藥物[2]。他克林 Tacrine
一種乙酰膽堿抑制劑，通過增加乙酰膽堿的水平和作用時(shí)間來促進(jìn)突觸后刺激，從而增強(qiáng)患者的認(rèn)知和行為功能。2013 年 Tacrine 因肝毒性退出市場。
第二代乙酰膽堿抑制劑
包括多奈哌齊 Donepezil、卡巴拉汀 Rivastigmine、加蘭他敏 Galantamine，這些藥物表現(xiàn)出更強(qiáng)的選擇性、更少的副作用或更好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，使它們成為治療阿爾茨海默病的一線藥物。
FDA 批準(zhǔn)的用于治療中度至重度 AD 的 NMDA 受體拮抗劑。這些藥物可以調(diào)節(jié)谷氨酸傳遞和多巴胺受體，對改善患者認(rèn)知功能、日常生活能力和行為有一定療效。
美金剛/多奈哌齊復(fù)合制劑 Namzaric
美金剛 Memantine 和 多奈哌齊 Donepezil 的聯(lián)合用藥，也為中重度 AD 患者提供了一種治療選擇。
甘露特鈉 Sodium oligomannate，GV-971
通過抑制由腸道生態(tài)失調(diào)引發(fā)的神經(jīng)炎癥和破壞 Aβ 原纖維的形成來對抗 AD。
侖卡奈單抗 Lecanemab
針對 Aβ 的單克隆抗體，Aducanumab 靶向可溶性低聚物和不溶性原纖維。Lecanemab 與可溶性 Aβ 聚集體 (低聚物和原纖維) 的結(jié)合比 Aducanumab 更強(qiáng)。Donanemab 靶向焦谷氨酸修飾的 Aβ，特異性結(jié)合 β 斑塊。這三種藥物都顯示出清除 β 斑塊和減緩認(rèn)知能力下降的功效。
通常用于治療抑郁癥和精神分裂癥，作用于血清素、多巴胺和去甲腎上腺素受體。它有助于減輕 AD 患者的躁動(dòng)。
Section.03
AD 的疾病靶向療法 (DTT)
隨著對 AD 發(fā)病機(jī)制和治療靶點(diǎn)的深入了解，近年來藥物開發(fā)加速，人們越來越關(guān)注旨在解決潛在病理而不僅僅是緩解癥狀的疾病緩解療法 (DMT)，疾病靶向療法 (DTT) 直接作用于淀粉樣蛋白、tau 蛋白和神經(jīng)炎癥等關(guān)鍵機(jī)制，是實(shí)現(xiàn)有效緩解癥狀的主要途徑。多數(shù)研究者們都把視野放在了這些核心疾病過程。
截至 2025 年 1 月 1 日，全球共有 182 項(xiàng)臨床試驗(yàn)，共有 138 個(gè) AD 候選藥物。這包括評估 31 種藥物的 48 項(xiàng)試驗(yàn); 86 項(xiàng)試驗(yàn)評估了 75 種藥物處于 2 期階段; 以及 48 項(xiàng)試驗(yàn)，評估了 45 種藥物處于 1 期 (圖 2)[3]。
AD 藥物開發(fā)管線主要由 DTT 組成，占 102 種候選藥物，占臨床試驗(yàn)藥物的 74%。此外，該管道中的 20 種藥物 (14%) 是假定的認(rèn)知增強(qiáng)劑，15 種藥物 (11%) 針對 AD 參與者的神經(jīng)精神癥狀 (NPS)。在 DTT 中，60 種 (59%) 是小分子，42 種 (41%) 是生物療法。在臨床開發(fā)階段，DTT 在 3 期中占 20 種藥物 (65%)，在 2 期中占 60 種藥物 (81%)，在 1 期中占 33 種藥物 (73%)。值得注意的是，最初被批準(zhǔn)用于非 AD 適應(yīng)癥的再利用藥物占當(dāng)前候選藥物的 33% (46)，并參與了當(dāng)前試驗(yàn)的 37% (68)。
圖 2. 治療 AD 的臨床試驗(yàn)中的藥物[3]。表 1. 部分針對不同靶點(diǎn)類型的臨床 AD 代表性藥物[3]。
2025 年 1 月 1 日 (索引日期) 臨床研究數(shù)據(jù) (clinical trials.gov) 顯示，參與阿爾茨海默病治療臨床試驗(yàn)的藥物。內(nèi)環(huán)顯示 III 期藥物；中環(huán)顯示 II 期藥物；外環(huán)顯示 I 期療法。綠色區(qū)域?yàn)樯镏苿�；紫色區(qū)域?yàn)楦纳撇∏榈男》肿铀幬铮怀壬珔^(qū)域?yàn)獒槍φJ(rèn)知增強(qiáng)的對癥藥物；藍(lán)色區(qū)域?yàn)獒槍π袨楹蜕窠?jīng)精神癥狀的藥物。
Section.04
小結(jié)
阿爾茨海默病 (AD) 是一種復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，主要影響老年人。其核心發(fā)病機(jī)制涉及淀粉樣斑塊形成、tau 蛋白過度磷酸化、膽堿能缺陷以及神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激等其他因素。在臨床上，雖然存在對癥治療，但針對淀粉樣蛋白的新型 DMT (如 Aducanumab 和 Donanemab) 代表了重大進(jìn)步。
近年來在早期發(fā)現(xiàn)和疾病精準(zhǔn)分期方面的進(jìn)展極大地提高了 AD 的及時(shí)診斷和預(yù)防。隨著新的 Aβ 靶向療法的出現(xiàn)，及時(shí)識別危險(xiǎn)因素和早期癥狀變得越來越重要。使用多種診斷工具不僅對于準(zhǔn)確診斷至關(guān)重要，而且對于預(yù)測疾病進(jìn)展和實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)也至關(guān)重要，這強(qiáng)調(diào)需要繼續(xù)完善我們對 AD 復(fù)雜發(fā)病機(jī)制的理解，以支持未來的治療進(jìn)步。
[1] Liu E, et al. Updates in Alzheimer's disease: from basic research to diagnosis and therapies. Transl Neurodegener. 2024 Sep 4;13(1):45.
[2] Zhang J, et al. Recent advances in Alzheimer’s disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies. Signal Transduct Target Ther. 2024 Aug 23;9(1):211.
[3] Cummings JL, et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2025. Alzheimers Dement (N Y). 2025 Jun 3;11(2):e70098.
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