IF 11.7：阜外醫(yī)院聶宇團(tuán)隊(duì)揭示PTMA調(diào)控心肌細(xì)胞增殖和心臟修復(fù)

研究背景
成年哺乳動(dòng)物心臟由于心肌細(xì)胞增殖能力低而再生能力有限，心肌梗死（MI）后心臟不能充分自我修復(fù)，胚胎心肌細(xì)胞具有強(qiáng)大的增殖潛力，因此識(shí)別促進(jìn)胚胎心肌細(xì)胞增殖的關(guān)鍵分子可以解開(kāi)促進(jìn)成人心臟再生的關(guān)鍵靶點(diǎn)。2025年5月23日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院聶宇團(tuán)隊(duì)在Science Advances (IF 11.7)上發(fā)表文章“PTMA controls cardiomyocyte proliferation and cardiacrepair by enhancing STAT3 acetylation”，證實(shí)PTMA是心臟再生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并表明有可能成為缺血性心肌損傷治療靶點(diǎn)。

· 維真助力 - AAV和腺病毒 ·
體內(nèi)病毒產(chǎn)品:AAV9-cTNT-Ptma、AAV9-cTNT-Luciferase
體外病毒產(chǎn)品:Ad-CMV-Ptma、 Ad-CMV-Luciferase

結(jié)果展示
1. PTMA促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖
作者首先確定了PTMA是驅(qū)動(dòng)胚胎心臟心肌細(xì)胞周期重新進(jìn)入的核心因素，為了研究PTMA過(guò)表達(dá)是否會(huì)誘導(dǎo)出生后早期心肌細(xì)胞的增殖，使用AAV9-cTnT-Ptma（維真生物提供）感染P1野生型小鼠，發(fā)現(xiàn)PTMA過(guò)表達(dá)增加了EdU、pH3、Aurora B陽(yáng)性心肌細(xì)胞比例，以及有絲分裂的心肌細(xì)胞的數(shù)量。表明PTMA過(guò)表達(dá)有效地促進(jìn)了出生后早期心肌細(xì)胞周期的重新進(jìn)入。作者進(jìn)一步研究PTMA是否足能促進(jìn)成人心肌細(xì)胞增殖，通過(guò)心肌內(nèi)注射AAV9-Ptma使PTMA在成人心臟中過(guò)表達(dá)，免疫染色顯示PTMA過(guò)表達(dá)導(dǎo)致成年心肌細(xì)胞DNA合成、有絲分裂和胞質(zhì)分裂顯著增加，證明PTMA促進(jìn)成年小鼠中心肌細(xì)胞增殖。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Ptma是維持小鼠心肌細(xì)胞增殖和新生心臟再生所必需的。

2. PTMA過(guò)表達(dá)延長(zhǎng)心臟再生窗口
為了確定PTMA是否能促進(jìn)心臟再生，作者使用AAV9-Ptma感染P1小鼠，并在P8進(jìn)行MI，發(fā)現(xiàn)PTMA過(guò)表達(dá)顯著增加了經(jīng)歷DNA合成和有絲分裂的心肌細(xì)胞數(shù)量，以及Aurora B+心肌細(xì)胞的比例，WGA染色顯示心肌細(xì)胞大小減小，表明PTMA過(guò)表達(dá)有效地促進(jìn)心肌梗死損傷后心肌細(xì)胞的細(xì)胞周期重入。此外PTMA過(guò)表達(dá)顯著改善了心肌功能，Sirius red 和 Fast green共染色顯示PTMA過(guò)表達(dá)顯著減小了梗死區(qū)域的大小。這些發(fā)現(xiàn)表明PTMA延長(zhǎng)了MI損傷后的心臟再生窗口。

3. PTMA增強(qiáng)心臟再生和修復(fù)
為了評(píng)估PTMA作為MI的治療靶點(diǎn)的潛力，作者在成年小鼠中誘導(dǎo)MI并通過(guò)心肌內(nèi)注射遞送AAV9-Ptma，發(fā)現(xiàn)PTMA過(guò)表達(dá)改善了梗死后56天的心臟形態(tài)，提高了成年小鼠MI后的存活率，并減輕了病理性心臟重塑。然后作者研究了PTMA過(guò)表達(dá)是否誘導(dǎo)成年MI心臟的心肌細(xì)胞增殖，發(fā)現(xiàn)PTMA過(guò)表達(dá)導(dǎo)致心肌細(xì)胞體積減小，DNA合成以及心肌細(xì)胞有絲分裂和胞質(zhì)分裂增加，此外PTMA過(guò)表達(dá)的心臟表現(xiàn)出心肌細(xì)胞總數(shù)的顯著升高。這些證實(shí)了PTMA在響應(yīng)MI促進(jìn)成年心肌細(xì)胞增殖中的作用，表明PTMA通過(guò)促進(jìn)成人心臟中的心肌細(xì)胞增殖而有助于增強(qiáng)心臟修復(fù)。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)PTMA主要通過(guò)阻斷MBD 3/HDAC1 NuRD復(fù)合物的脫乙�；�功能來(lái)增強(qiáng)心肌細(xì)胞增殖，這導(dǎo)致STAT3乙�；�水平提高，進(jìn)而促進(jìn)了細(xì)胞增殖和存活的基因的活化。

實(shí)驗(yàn)結(jié)論
本研究證明Ptma是一個(gè)核心保守基因，可以驅(qū)動(dòng)小鼠和大鼠的原代心肌細(xì)胞以及人類(lèi)誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞的增殖。在機(jī)制上PTMA通過(guò)與MBD3相互作用促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖，其抑制MBD3/HDAC 1 NuRD復(fù)合物的脫乙�；�功能，從而促進(jìn)STAT3的乙�；�和磷酸化激活。表明PTMA可以作為一個(gè)有前途的治療靶點(diǎn)，用于增強(qiáng)成人心臟修復(fù)，為缺血性心臟病患者開(kāi)辟了一條突破性的治療途徑。