外周免疫耐受相關(guān)基因FOXP3的發(fā)現(xiàn)及相關(guān)動(dòng)物模型的介紹

每年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)都引領(lǐng)著全球目光聚焦于那些對人類健康與生命科學(xué)認(rèn)知產(chǎn)生革命性影響的突破。從青霉素的發(fā)現(xiàn)到DNA雙螺旋的揭秘，從免疫檢查點(diǎn)的抗癌奇跡到mRNA疫苗的抗疫壯舉，諾獎(jiǎng)始終褒獎(jiǎng)著那些撥開生命迷霧、啟迪治療新途的偉大學(xué)者。2025年，生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的桂冠再次垂青免疫學(xué)領(lǐng)域——給到了FOXP3基因及其驅(qū)動(dòng)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）。

FOXP3的發(fā)現(xiàn)，解開了困擾免疫學(xué)家數(shù)十年的謎團(tuán)：為何我們的免疫系統(tǒng)能精準(zhǔn)攻擊外來病原體，卻對自身組織保持“寬容”？這一“自我耐受”機(jī)制的破譯，不僅重塑了我們對免疫平衡的理解，更為自身免疫病、過敏、癌癥乃至器官移植開辟了前所未有的治療前景。本文將深入探討FOXP3基因的奧秘，解析其問鼎諾獎(jiǎng)的實(shí)力與未來應(yīng)用。

基因概述：主宰免疫寬容的“大師基因”
FOXP3，全稱為Forkhead box P3，是位于X染色體上的一個(gè)關(guān)鍵基因。它編碼的蛋白質(zhì)屬于Forkhead/winged-helix轉(zhuǎn)錄因子家族，充當(dāng)著細(xì)胞內(nèi)部的“總指揮”，通過調(diào)控下游眾多基因的表達(dá)，決定T淋巴細(xì)胞的命運(yùn)。

圖1 不同物種基因信息的對比（https://rddc.tsinghua-gd.org/zh）

FOXP3最卓越的地位在于，它被公認(rèn)為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T cells, Tregs）的譜系決定因子和功能主控開關(guān)。在T細(xì)胞發(fā)育和分化的十字路口，F(xiàn)OXP3的表達(dá)如同一道神圣的“任命狀”，將naïve T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有強(qiáng)大抑制功能的Tregs。這些細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的“憲兵”或“和平使者”，專職維持秩序，防止免疫反應(yīng)過度活躍而傷及自身。缺乏FOXP3基因的個(gè)體（如小鼠中的“scurfy”突變體或人類的IPEX綜合征患者），其免疫系統(tǒng)會陷入徹底的混亂，無情地攻擊自身器官，這從反面印證了FOXP3不可或缺的至尊地位。

圖2 FOXP3研究歷史

功能與作用機(jī)制：精密調(diào)控的“交響樂”
FOXP3的功能遠(yuǎn)非一個(gè)簡單的“開關(guān)”所能概括，它指揮著一場精密的細(xì)胞內(nèi)交響樂，通過多維度機(jī)制確保免疫穩(wěn)態(tài)。

1、Tregs的發(fā)育與穩(wěn)定：在胸腺中，F(xiàn)OXP3引導(dǎo)著自身反應(yīng)性T細(xì)胞分化為胸腺來源的Tregs (tTregs)，這是建立中樞免疫耐受的基礎(chǔ)。在外周，它也能誘導(dǎo)常規(guī)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為外周來源的Tregs (pTregs)，應(yīng)對環(huán)境中的抗原，維持局部耐受。

2、抑制功能的執(zhí)行：FOXP3蛋白通過結(jié)合到數(shù)百個(gè)靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域，像orchestra指揮一樣調(diào)動(dòng)整個(gè)抑制性程序。其核心作用機(jī)制包括：
● 細(xì)胞因子調(diào)控：FOXP3促進(jìn)抑制性細(xì)胞因子（如IL-10, TGF-β）的分泌，同時(shí)抑制效應(yīng)性細(xì)胞因子（如IL-2, IFN-γ）的產(chǎn)生。
● 代謝干擾：FOXP3通過高表達(dá)CD25（IL-2受體α鏈）“竊取”周圍免疫細(xì)胞生存所必需的IL-2，并通過獨(dú)特的代謝途徑耗竭局部的必需氨基酸（如色氨酸），間接抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖與功能。
● 細(xì)胞接觸依賴抑制：通過表面分子（如CTLA-4）直接向抗原呈遞細(xì)胞傳遞抑制信號，或通過顆粒酶/穿孔素途徑直接殺傷過度活躍的效應(yīng)細(xì)胞。

3、表觀遺傳修飾：FOXP3還能招募其他表觀遺傳修飾復(fù)合物，在Tregs的關(guān)鍵基因位點(diǎn)上形成特定的“表觀遺傳印記”（如DNA去甲基化），這使得Tregs的抑制表型即使在沒有持續(xù)刺激的情況下也能保持長期穩(wěn)定，成為一種“細(xì)胞記憶”。

FOXP3與疾病的關(guān)系：失衡背后的“密鑰”
FOXP3/Tregs的任何細(xì)微失調(diào)都可能導(dǎo)致嚴(yán)重的病理后果，使其成為眾多疾病的核心環(huán)節(jié)。
● 自身免疫性疾病：在Ⅰ型糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病中，普遍觀察到患者體內(nèi)Tregs數(shù)量減少或功能缺陷。FOXP3的表達(dá)或活性受損，導(dǎo)致“和平使者”無力鎮(zhèn)壓自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞的“叛亂”，從而引發(fā)對自身組織的攻擊。
● 過敏性疾�。�如哮喘和特應(yīng)性皮炎，本質(zhì)是免疫系統(tǒng)對無害環(huán)境抗原（如花粉、塵螨）的過度反應(yīng)。FOXP3功能的削弱導(dǎo)致無法有效抑制Th2型炎癥反應(yīng)。
● 癌癥：這是一個(gè)“過猶不及”的典型。腫瘤微環(huán)境會“劫持”Tregs，誘導(dǎo)其大量浸潤并抑制殺傷性T細(xì)胞對癌細(xì)胞的攻擊。高水平的腫瘤浸潤Tregs通常與預(yù)后不良相關(guān)。在這里，F(xiàn)oxp3驅(qū)動(dòng)的免疫抑制成了幫兇，保護(hù)了腫瘤。
● 感染與移植：在慢性感染（如HIV、HCV）中，Tregs的過度抑制會削弱機(jī)體清除病原體的能力。而在器官移植中，正是需要Tregs的抑制功能來誘導(dǎo)對移植器官的免疫耐受，防止排斥反應(yīng)。

未來的潛力：從基礎(chǔ)研究到精準(zhǔn)醫(yī)療的飛躍
基于對FOXP3機(jī)制的深刻理解，全新的治療策略正在從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，展現(xiàn)出巨大的潛力。
1、增強(qiáng)Tregs療法（用于自身免疫病與移植）：
● 過繼細(xì)胞療法：從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，在體外通過基因工程（如導(dǎo)入FOXP3基因）或藥物誘導(dǎo)擴(kuò)增出大量功能性Tregs，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，像投放“增援部隊(duì)”一樣強(qiáng)化免疫抑制。這在治療移植物抗宿主�。℅vHD）和Ⅰ型糖尿病的早期臨床試驗(yàn)中已顯示出promising的效果。
● 藥物靶向：開發(fā)能夠特異性增強(qiáng)FOXP3表達(dá)或穩(wěn)定性的小分子藥物（如低劑量IL-2療法），旨在“賦能”體內(nèi)原有的Tregs。

2、抑制Tregs療法（用于癌癥）：
● 靶向清除：開發(fā)針對Tregs表面特異性標(biāo)志物（如CD25）的抗體，選擇性耗竭腫瘤內(nèi)的Tregs，解除免疫抑制，從而解放抗癌免疫反應(yīng)。
● 功能干擾：使用抗體阻斷Tregs的關(guān)鍵功能分子，如CTLA-4抑制劑（伊匹木單抗），其抗癌機(jī)制部分就是通過抑制Treg功能實(shí)現(xiàn)的。

3、基因治療與再生醫(yī)學(xué)：對于IPEX綜合征等單基因遺傳病，直接修正造血干細(xì)胞中的FOXP3基因突變，再從回輸給患者，有望實(shí)現(xiàn)根本性的治愈。

FOXP3相關(guān)動(dòng)物模型：通往真理的“必由之路”
所有關(guān)于FOXP3的偉大認(rèn)知和療法的突破，都離不開動(dòng)物模型，尤其是小鼠的不可或缺的貢獻(xiàn)。
● “Scurfy”小鼠：這是最著名的天然突變模型，其Foxp3基因突變導(dǎo)致Tregs完全缺失，小鼠表現(xiàn)出與人類IPEX綜合征極為相似的多器官自身免疫炎癥，并早早夭折。該模型首次確證了Foxp3對免疫耐受的絕對必要性。
● Foxp3-GFP小鼠：科學(xué)家將綠色熒光蛋白（GFP）報(bào)告基因敲入Foxp3基因位點(diǎn)，使得表達(dá)Foxp3的Tregs會發(fā)出綠色熒光。這成為了分離、追蹤、研究Tregs的“金標(biāo)準(zhǔn)”工具，極大地推動(dòng)了該領(lǐng)域的發(fā)展。
● Foxp3-DTR小鼠：在該模型中，Tregs特異性地表達(dá)白喉毒素受體（DTR）。給成年小鼠注射白喉毒素后，可以精準(zhǔn)、快速地剔除體內(nèi)的Tregs。這使得研究人員可以在任何時(shí)間點(diǎn)研究Tregs缺失的急性后果，避免了發(fā)育代償?shù)母蓴_。
● 疾病特異性模型：將上述Cre工具鼠與自身免疫病模型（如NOD小鼠用于糖尿病）、或癌癥模型（如MC38結(jié)腸癌小鼠）進(jìn)行交配，可以在特定疾病背景下深入研究Tregs的動(dòng)態(tài)變化和功能，并用于評估靶向Tregs的藥物療效和安全性。