CD3/CD19/BCMA藥物靶點的分子機制、研發(fā)進(jìn)展與臨床前動物模型的介紹

近期，原本用于腫瘤免疫治療的雙特異性T細(xì)胞銜接器（T Cell Engager，TCE）藥物在自免疾病治療領(lǐng)域掀起研發(fā)熱潮。

TCE藥物指的是一種能同時結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原（TAA）和T細(xì)胞上CD3的雙特異性抗體。設(shè)計最初目的是希望將T細(xì)胞定向到腫瘤細(xì)胞，從而使T細(xì)胞能有效地殺傷腫瘤細(xì)胞。

圖1. TCE的作用機制圖解^[1]

以CD3/CD19雙抗為例，2025年10月24日至29日在ACR Convergence 2025公布了Blincyto（Blinatumomab）目前針對在中國SLE患者中應(yīng)用的研究數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)表明，啟動貝利尤單抗治療后6個月內(nèi)，該藥能夠降低疾病活動度，提高LLDAS達(dá)成率，改善相關(guān)生物標(biāo)志物和患者報告結(jié)局。

圖2. blinatumomab示意圖^[2]

圖3. CD3×BCMA雙抗示意圖^[3]

為進(jìn)一步提升療效并克服耐藥性問題，研發(fā)熱點已轉(zhuǎn)向多特異性抗體，尤其是CD3/CD19/BCMA三抗。這類藥物能同時靶向BCMA和CD19抗原，理論上可覆蓋更廣泛的B細(xì)胞不同分化階段，減少免疫逃逸。本文將系統(tǒng)介紹CD3/CD19/BCMA藥物靶點的分子機制、研發(fā)進(jìn)展與臨床前動物模型。

分子機制
CD3
CD3是表達(dá)于T細(xì)胞膜上的關(guān)鍵表面標(biāo)志物，在T細(xì)胞活化中扮演著核心角色，并因其功能的不可或缺性而成為極具潛力的藥物靶點。

CD3不僅與TCR協(xié)同參與抗原識別，更重要的是，其胞內(nèi)區(qū)含有免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM），尤其在CD3ζ鏈上分布有多個。當(dāng)TCR識別抗原后，CD3負(fù)責(zé)啟動下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，直接調(diào)控T細(xì)胞的活化、增殖與分化。此外，該復(fù)合物在T細(xì)胞的發(fā)育成熟過程中也起著至關(guān)重要的調(diào)控作用。

圖4. CD3蛋白參與調(diào)控免疫反應(yīng)的強度和持續(xù)時間^[4]

CD19
CD19是一種95kDa的跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族成員。它特異性地表達(dá)在B細(xì)胞系的各個發(fā)育階段，從早期的前B細(xì)胞到成熟的B細(xì)胞，直至分化為漿母細(xì)胞階段，其表達(dá)會下調(diào)或消失。這種獨特的表達(dá)模式使其成為在整個B細(xì)胞生命周期中都極為可靠的表面標(biāo)志物，也使其成為B細(xì)胞惡性腫瘤免疫治療中最成功和成熟的靶點之一。
 

圖6. B細(xì)胞發(fā)育過程中的CD19和CD20表達(dá)^[6]

CD19的B細(xì)胞靶向范圍較靠前，能夠清除包括產(chǎn)生自身抗體的B細(xì)胞前體、漿母細(xì)胞在內(nèi)的廣泛譜系。因此，在自身免疫性疾病領(lǐng)域，靶向CD19靶點的療法有望從更早的環(huán)節(jié)中斷致病過程。目前，已有使用抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的早期臨床研究報道，并顯示出深度且持久的緩解潛力。

BCMA
B細(xì)胞成熟抗原（BCMA），又被稱為CD269或TNFRSF17，是腫瘤壞死因子受體超家族的一種3型跨膜結(jié)構(gòu)域蛋白，編碼于16p染色體上，主要局限于漿母細(xì)胞、漿細(xì)胞以及一小部分記憶B細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面，并在正常和惡性漿細(xì)胞上以高水平表達(dá)，使其成為多發(fā)性骨髓瘤治療的理想靶抗原。它連同其配體——TNF家族的B細(xì)胞激活劑（BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL），共同傳遞促進(jìn)B細(xì)胞增殖、成熟、存活及分化為漿細(xì)胞的促存活信號。

圖5. BCMA在正常B細(xì)胞發(fā)育及血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的表達(dá)。^[5]

​在骨髓瘤發(fā)病演化過程與自身免疫環(huán)境下，BAFF/APRIL水平普遍升高。過量的BAFF/APRIL通過BCMA等受體，為那些本應(yīng)被清除的B細(xì)胞提供了異常的生存信號，使它們得以存活、分化為漿細(xì)胞，并持續(xù)產(chǎn)生大量自身抗體（如抗ds-DNA抗體），直接導(dǎo)致組織損傷和疾病活動。

BCMA與CD19的協(xié)同價值
在CD3/CD19/BCMA三抗的設(shè)計中，同時靶向這兩個分子具有明確的協(xié)同邏輯：

• 預(yù)防抗原逃逸：在多發(fā)性骨髓瘤等疾病中，腫瘤細(xì)胞可能存在異質(zhì)性，部分細(xì)胞高表達(dá)BCMA，而另一部分可能低表達(dá)BCMA但保留CD19表達(dá)。同時靶向兩者可最大程度覆蓋腫瘤細(xì)胞克隆，防止因單一抗原丟失導(dǎo)致的治療耐藥。

• 全面清除致病細(xì)胞譜系：在自身免疫病中，同時靶向BCMA（清除長壽命漿細(xì)胞）和CD19（清除B細(xì)胞及漿母細(xì)胞），理論上可以實現(xiàn)對致病性B細(xì)胞譜系的“連根拔起”，有望達(dá)成更徹底、更持久的治療效果。

圖7. B細(xì)胞分化過程中BCMA與CD19表達(dá)譜^[7]

相關(guān)藥物研發(fā)進(jìn)展
據(jù)不完全統(tǒng)計，目前CD3/CD19/BCMA相關(guān)的靶向三特異性抗體研發(fā)管線已有6條，最高研發(fā)進(jìn)度為臨床1期。具體信息及其他相關(guān)管線見下表。

表1. CD3/CD19/BCMA相關(guān)TCE藥物研發(fā)管線（數(shù)據(jù)來源于網(wǎng)絡(luò)）

臨床前動物模型
基于CD3/CD19/BCMA靶點在腫瘤及自身免疫性疾病治療領(lǐng)域的廣闊前景，其臨床前研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一在于選用能準(zhǔn)確模擬人體免疫反應(yīng)及疾病進(jìn)展的臨床前動物模型。在此，南模生物可為您提供hCD3EDG/hCD19/hBCMA三靶點人源化小鼠，為您的抗體篩選、藥效評估及作用機制研究提供可靠且高效的工具支持。

驗證數(shù)據(jù)
Female：

Fig.1 Detection of immune cell subpopulations in the blood of 7-8-week-old female mice by FACS (n=3 in all groups). 

Fig.2 Detection of immune cell subpopulations in the spleen of 7-8-week-old female mice by FACS (n=3 in all groups,  Mean ± SEM. t-test, *P < 0.05, **P < 0.01). 

Fig.3 Detection of immune cell subpopulations in the lymph nodes of 7-8-week-old female mice by FACS (n=2 or 3). 

Male：

Fig.1 Detection of immune cell subpopulations in the blood of 7-8-week-old male mice by FACS (n=3 in all groups). 

Fig.2 Detection of immune cell subpopulations in the spleen of 7-8-week-old male mice by FACS (n=3 in all groups). 

Fig.3 Detection of immune cell subpopulations in the lymph nodes of 7-8-week-old male mice by FACS (n=3 in all groups). 

Reference：

1. Einsele H, Borghaei H, Orlowski RZ, Subklewe M, Roboz GJ, Zugmaier G, Kufer P, Iskander K, Kantarjian HM. The BiTE (bispecific T-cell engager) platform: Development and future potential of a targeted immuno-oncology therapy across tumor types. Cancer. 2020 Jul 15;126(14):3192-3201.

2. Humby, F., Kirkham, B. & Taams, L. BiTE therapy for rheumatoid arthritis. Nat Med 30, 1533–1534 (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02982-z

3. Devasia, A.J., Chari, A. & Lancman, G. Bispecific antibodies in the treatment of multiple myeloma. Blood Cancer J. 14, 158 (2024). https://doi.org/10.1038/s41408-024-01139-y

4. Acuto, O., Bartolo, V. & Michel, F. Tailoring T-cell receptor signals by proximal negative feedback mechanisms. Nat Rev Immunol 8, 699–712 (2008). https://doi.org/10.1038/nri2397.

5. Dogan, A., Siegel, D., Tran, N. et al. B-cell maturation antigen expression across hematologic cancers: a systematic literature review. Blood Cancer J. 10, 73 (2020). https://doi.org/10.1038/s41408-020-0337-y

6. Forsthuber, T. G., Cimbora, D. M., Ratchford, J. N., Katz, E., & Stüve, O. (2018). B cell-based therapies in CNS autoimmunity: differentiating CD19 and CD20 as therapeutic targets. Therapeutic advances in neurological disorders, 11, 1756286418761697. https://doi.org/10.1177/1756286418761697

7. Williams JP, Meyers JA. Immune-mediated inflammatory disorders (I.M.I.D.s): the economic and clinical costs. Am J Manag Care. 2002 Dec;8(21 Suppl):S664-81; quiz S682-5. PMID: 12516953.

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