腫瘤疫苗的作用、分類及HLA人源化小鼠在腫瘤疫苗研發(fā)中的作用

在2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上，腫瘤疫苗領(lǐng)域迎來多項(xiàng)突破性進(jìn)展。多項(xiàng)臨床研究聚焦于個體化肽疫苗、mRNA疫苗與通用型治療疫苗，并與帕博利珠單抗聯(lián)合用藥，在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等多個癌種中展現(xiàn)出卓越的治療潛力，為癌癥免疫治療開辟了全新方向。

01 腫瘤疫苗的作用機(jī)制與分類
腫瘤疫苗攜帶腫瘤抗原（包括腫瘤相關(guān)抗原TAA和腫瘤特異性抗原TSA），這些抗原被抗原遞呈細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞DCs）攝取并加工。隨后，抗原通過主要組織相容性復(fù)合體MHC I和MHC II分子呈遞給CD8⁺ T細(xì)胞和CD4⁺ T細(xì)胞，從而激活腫瘤特異性T細(xì)胞。被激活的T細(xì)胞分化為效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞；效應(yīng)T細(xì)胞遷移至腫瘤微環(huán)境（TME），通過細(xì)胞毒性作用或釋放細(xì)胞因子（如IFN‑γ和TNF‑α）直接殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，疫苗還能誘導(dǎo)B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫反應(yīng)，通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的清除。腫瘤疫苗的最終目標(biāo)是突破腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制機(jī)制，實(shí)現(xiàn)持續(xù)、有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答^[1]。

根據(jù)制備方式，目前腫瘤疫苗主要分為四類：細(xì)胞疫苗、病毒疫苗、多肽疫苗和核酸疫苗。

圖1 治療性癌癥疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)^[2]

02 HLA在腫瘤疫苗研發(fā)中的核心地位
人類白細(xì)胞抗原（HLA）是位于6號染色體短臂上的基因簇，編碼主要組織相容性復(fù)合體（MHC），主要參與抗原呈遞過程，在腫瘤疫苗的設(shè)計(jì)與療效評估中具有核心地位。

人源MHC主要分為3類，其中兩類參與抗原呈遞過程：I類廣泛表達(dá)于所有有核細(xì)胞表面，主要負(fù)責(zé)遞呈細(xì)胞內(nèi)源抗原；而II類分子主要分布于樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞表面，負(fù)責(zé)處理并遞呈外源性抗原。

圖2 人源MHC的分類（圖片來源于Janeway’s Immunobiology）

圖4 WT C57BL/6和HO HLA-A2.1/B2M(2)小鼠血液中人源HLA-ABC的表達(dá)。

圖5 ELISpot檢測HLA-A2.1/B2M小鼠疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。在肽庫刺激下，WT小鼠和HLA-A2.1/B2M小鼠均產(chǎn)生細(xì)胞免疫應(yīng)答，且HLA-A2.1/B2M小鼠細(xì)胞應(yīng)答更強(qiáng)；使用NY-ESO-1_157-165刺激后，WT小鼠無應(yīng)答，而hHLA-A2.1小鼠產(chǎn)生強(qiáng)烈細(xì)胞免疫反應(yīng)，證實(shí)該小鼠能有效呈遞hHLA-A2.1限制性顯性表位NY-ESO-1_157-165。

圖6 hHLA-A2.1限制性顯性表位NY-ESO-1_157-165刺激后，僅HLA-A2.1/B2M小鼠產(chǎn)生大量IFN-γ陽性CD8 T細(xì)胞。

除上述小鼠模型外，南模生物打造了全面專業(yè)的抗腫瘤藥效評價平臺，擁有包括同系移植瘤小鼠模型、原發(fā)腫瘤小鼠模型、異種移植瘤模型、免疫系統(tǒng)重建移植瘤模型等數(shù)百種腫瘤藥效評價模型。依托這些豐富模型資源，平臺可為客戶提供從候選藥物篩選、藥理藥效評價、藥代動力學(xué)評價、早期毒理評價等臨床前服務(wù)項(xiàng)目，支持抗腫瘤藥物的高效開發(fā)與轉(zhuǎn)化。

Reference：
[1] Liu J, Fu M, Wang M, Wan D, Wei Y, Wei X. Cancer vaccines as promising immuno-therapeutics: platforms and current progress. J Hematol Oncol. 2022;15(1):28. Published 2022 Mar 18. doi:10.1186/s13045-022-01247-x

[2] Lei W, Zhou K, Lei Y, Li Q, Zhu H. Cancer vaccines: platforms and current progress. Mol Biomed. 2025;6(1):3. Published 2025 Jan 10. doi:10.1186/s43556-024-00241-8

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