血漿p-tau217/BD-tau比值可降低生物標(biāo)志物的短期波動性

期刊：Alzheimer’s Dement.

研究機(jī)構(gòu)：丹麥哥本哈根大學(xué)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科癡呆癥研究中心

研究假設(shè)將p-tau217與血漿腦源性tau蛋白（BD-tau）組合為p-tau217/BD-tau比值，可降低p-tau217的變異度。在36天內(nèi)對記憶門診患者連續(xù)采集三次血樣。根據(jù)腦脊液淀粉樣蛋白病理將患者分組（Aβ+ = 29例，Aβ- = 18例）。比較了血漿p-tau217/BD-tau比值與單獨p-tau217的個體內(nèi)及個體間變異度，并檢驗?zāi)I功能、糖化血紅蛋白和體重指數(shù)（BMI）對變異度的影響。結(jié)果證實，在Aβ+組中，血漿p-tau217/BD-tau比值的個體內(nèi)變異度低于單獨p-tau217。在群體水平，p-tau217/BD-tau比值在Aβ+組和Aβ-組的變異度均低于單獨p-tau217。使用血漿p-tau217與BD-tau的比值并校正外周混雜因素，可提升生物標(biāo)志物的穩(wěn)定性，對縱向生物標(biāo)志物變化的解讀及避免錯誤分類具有重要意義。

研究背景

生物標(biāo)志物變異可能源于生物波動、檢測誤差、共病、疾病相關(guān)因素，以及糖化血紅蛋白、體重指數(shù)（BMI）和腎功能等影響清除機(jī)制的外周因素。腦源性tau蛋白（BD-tau）特指中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元來源的tau蛋白，靶向大腦中的六種tau亞型。該檢測方法可排除外周器官產(chǎn)生的tau蛋白——這些外周tau與腦源性tau相比包含額外外顯子編碼的氨基酸。這與易受外周tau干擾且與腦脊液總tau相關(guān)性較弱的血漿T-tau形成鮮明對比。本研究旨在探討將p-tau217與腦源性tau標(biāo)志物BD-tau聯(lián)用，能否降低p-tau217的個體內(nèi)及個體間變異度。

研究提出假設(shè)：與單獨使用p-tau217相比，血漿p-tau217/BD-tau比值可降低個體內(nèi)及個體間變異度。我們利用既往已發(fā)表的AD血液生物標(biāo)志物變異度研究數(shù)據(jù)，通過檢測血漿BD-tau進(jìn)行二次分析。在按腦脊液腦淀粉樣蛋白病理分組的記憶門診患者中，比較了血漿p-tau217與p-tau217/BD-tau、p-tau217/T-tau比值的個體內(nèi)及個體間變異度，并驗證腎功能、糖化血紅蛋白和BMI對變異度的影響，同時考察血漿與腦脊液標(biāo)志物及外周混雜因素的相關(guān)性。實驗方法

研究人群

2022-2023年間進(jìn)行的重測信度研究，納入47名接受CSF阿爾茨海默�。ˋD）生物標(biāo)志物檢測的疑似神經(jīng)退行性疾病患者。

生物標(biāo)志物檢測

采集了基線（V1）、第4-16天（V2）和第19-36天（V3）的血漿樣本，采用Simoa技術(shù)檢測p-tau217、BD-tau和T-tau。

統(tǒng)計分析

通過線性混合模型計算個體內(nèi)和個體間變異系數(shù)（CV），并評估p-tau217及其與BD-tau/T-tau的比值區(qū)分Aβ陽性與陰性個體的性能（AUC）。

實驗結(jié)果

1. 隊列特征

Aβ陽性組與陰性組在年齡、認(rèn)知損害程度及疾病嚴(yán)重程度分布上均無顯著差異，但組間性別分布存在不同——Aβ陰性組中僅有兩例女性患者�；�線腦脊液檢測顯示，Aβ陽性組的T-tau與BD-tau指標(biāo)顯著更高（見表1）。Aβ陰性組的體重指數(shù)（BMI）與糖化血紅蛋白（HbA1c）水平顯著更高，其中該組有7例2型糖尿病患者，而Aβ陽性組僅見2例（含1型和2型糖尿�。�。

表1. 人口統(tǒng)計學(xué)特征

對個體軌跡的直觀檢查顯示，部分患者p-tau217/BD-tau比值的變化幅度小于單獨p-tau217（圖1A,B）。我們觀察到兩名患者的BD-tau與T-tau數(shù)值偏高（圖S3），且這兩例患者均存在腎功能下降（eGFR≤36/min/1.73m²）。圖1C,D分別展示了三次訪視中血漿p-tau217與p-tau217/BD-tau比值的中位數(shù)及四分位距分布情況。

圖1. 血漿標(biāo)志物水平

2.生物標(biāo)志物短期變異度

個體內(nèi)變異度：
經(jīng)采樣時間點校正后的個體內(nèi)變異度結(jié)果見表2。在Aβ+組中，單一標(biāo)志物變異度最低的是BD-tau，而Aβ-組中p-tau217變異度最低。p-tau217/BD-tau比值在Aβ+組中的個體內(nèi)變異度7.1% 低于單獨p-tau217 9.4%，但兩組95%置信區(qū)間存在重疊。p-tau217/T-tau比值個體內(nèi)變異度13.9%顯著高于單獨p-tau217，該差異在Aβ+組中尤為突出。

個體間變異度：

在Aβ+組中，BD-tau作為單一標(biāo)志物呈現(xiàn)最低的個體間變異度，且低于單獨p-tau217。p-tau217/BD-tau比值在Aβ±兩組中的個體間變異度均低于單獨p-tau217，而p-tau217/T-tau比值在兩組中均顯示最高變異度。

表2. 個體內(nèi)和個體間變異

3.不同隨訪期AUC性能比較

如表3所示，在基于腦脊液p-tau181/Aβ42比值區(qū)分Aβ±人群時，p-tau217與p-tau217/BD-tau比值在V1-V3期間的分類性能保持穩(wěn)定，而p-tau217/T-tau比值波動較大。

表3. 不同隨訪時間點AUC比較

結(jié)論

本研究評估了血漿p-tau217與新型標(biāo)志物BD-tau組合的短期變異性。結(jié)果顯示，p-tau217/BD-tau比值的個體內(nèi)和個體間變異性均低于單獨使用p-tau217，且該比值的變異性受生物學(xué)變量（如BMI、eGFR）的影響較小。在調(diào)整eGFR、HbA1c和BMI等混雜因素后，Aβ陽性組中p-tau217/BD-tau比值的個體間變異性顯著降低，表明其具有更穩(wěn)定的關(guān)系。相比之下，p-tau217/T-tau比值顯示出更高的變異性，尤其是在Aβ陽性個體中。p-tau217/BD-tau比值與CSF p-tau217的相關(guān)性優(yōu)于單獨使用血漿p-tau217，且BD-tau受外周因素影響較小。分類性能分析表明，p-tau217/BD-tau比值的診斷性能在不同時間點保持穩(wěn)定。p-tau217/BD-tau比值在縱向研究和臨床解讀中具有潛力，能減少誤分類風(fēng)險，建議在關(guān)注變異性的場景中優(yōu)先考慮該比值，并關(guān)注BMI等混雜因素的影響。