膜性腎病利妥昔單抗耐藥的原因及對策

在腎內(nèi)科領(lǐng)域，原發(fā)性膜性腎�。╬MN）是一種常見的自身免疫性腎病，利妥昔單抗（俗稱“美羅華”）已成為其一線治療方案，為大量患者帶來了曙光。然而，臨床中仍有20%-40%的患者對利妥昔單抗反應(yīng)不佳或無效，這成為困擾醫(yī)生和患者的一大難題。
 
近期，一篇發(fā)表在《免疫學(xué)前沿》（Frontiers in Immunology）的權(quán)威綜述《原發(fā)性膜性腎病及利妥昔單抗難治性膜性腎病的管理進(jìn)展》為我們揭示了利妥昔單抗耐藥的深層原因，并指明了精準(zhǔn)應(yīng)對的策略。今天，我們就來解讀一下其中的核心要點。

一、為何會耐藥？三大“元兇”浮出水面
傳統(tǒng)觀念認(rèn)為耐藥是患者自身問題，但新研究指出，耐藥很可能與治療策略本身有關(guān)。主要原因可歸結(jié)為三點：
 
1.藥物濃度不足：這是最常見的原因。pMN患者往往有大量蛋白尿，導(dǎo)致血清白蛋白水平很低。利妥昔單抗會隨尿液中的蛋白一起被“漏掉”，使得實際到達(dá)病灶起作用的藥量遠(yuǎn)低于預(yù)期，自然效果大打折扣。
 
2.產(chǎn)生抗藥抗體：利妥昔單抗是一種嵌合抗體（部分鼠源+部分人源），部分患者會將其識別為“外來物”并產(chǎn)生針對它的抗體（ADAs）。這些抗藥抗體就像“保安”一樣，中和了利妥昔單抗的療效，導(dǎo)致治療失敗。
 
3.不可逆的腎小球損傷：對于長期患病、經(jīng)過多種治療的患者，腎臟可能已經(jīng)形成了慢性的、不可逆的纖維化損傷。此時，即使免疫活動被抑制，蛋白尿也難以消除。
 
二、如何破局？精準(zhǔn)檢測是實現(xiàn)個體化治療的關(guān)鍵
面對耐藥，我們不再是束手無策�，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào) “免疫監(jiān)測”​ ，即通過精準(zhǔn)的檢測手段，找出耐藥的具體原因，從而“對癥下藥”。

• 監(jiān)測血清利妥昔單抗?jié)舛?/strong>：建議在首次標(biāo)準(zhǔn)療程（通常是兩次輸注）后的第3個月進(jìn)行檢測。如果發(fā)現(xiàn)血藥濃度過低甚至檢測不到，同時患者蛋白尿仍然很高，那么“濃度不足”就是主要原因。對策是增加劑量或縮短給藥間隔。
   
• 監(jiān)測抗利妥昔單抗抗體（ADAs）：對于初始治療無效或治療后復(fù)發(fā)的患者，在開始新一輪治療前，強(qiáng)烈建議進(jìn)行ADAs檢測。如果結(jié)果為陽性，意味著繼續(xù)使用利妥昔單抗可能效果不佳。對策是換用新一代的人源化或全人源抗CD20單抗，如奧妥珠單抗（Obinutuzumab）或奧法木單抗（Ofatumumab），因為它們不易引發(fā)免疫排斥。