Tricin(苜蓿素)的作用機(jī)制及在科研及抗腫瘤中的應(yīng)用

Tricin（苜蓿素，AbMole，M5206）是一種天然的黃酮類化合物，Tricin在植物界中分布廣泛，最初從米糠和苜蓿中分離得到。Tricin具有多種生物學(xué)活性，例如Tricin可以通過(guò)抑制CDK9阻斷巨細(xì)胞病毒（HCMV）的復(fù)制；此外，Tricin（苜蓿素）還可以調(diào)節(jié)Nrf2/ARE、NF-κB和MAPK、FAK等信號(hào)通路，發(fā)揮抗炎、抗氧化和抗​腫瘤活性。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫(kù)、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。

一、Tricin（苜蓿素）的科研應(yīng)用
1. Tricin（苜蓿素）對(duì)CDK9的抑制與病毒復(fù)制的調(diào)控
Tricin（苜蓿素，AbMole，M5206）在病毒復(fù)制調(diào)控領(lǐng)域展現(xiàn)出獨(dú)特的機(jī)制。例如有研究發(fā)現(xiàn)，Tricin通過(guò)抑制CDK9來(lái)抑制巨細(xì)胞病毒（HCMV）的復(fù)制。CDK9是轉(zhuǎn)錄延伸因子b（P-TEFb）的關(guān)鍵組成部分，在病毒基因轉(zhuǎn)錄延伸過(guò)程中起核心調(diào)節(jié)作用。Tricin與CDK9活性位點(diǎn)的直接相互作用，干擾了RNA聚合酶II羧基端結(jié)構(gòu)域（CTD）的磷酸化過(guò)程，從而阻斷病毒基因的轉(zhuǎn)錄延伸。這一機(jī)制不僅在HCMV感染中得到證實(shí)，在其它病毒研究中也有類似的發(fā)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)顯示，Tricin（苜蓿素）以劑量依賴的方式顯著減少甲型（H1N1）、（H3N2）病毒、新型甲型（H1N1pdm）病毒以及乙型病毒的復(fù)制。這些發(fā)現(xiàn)揭示了Tricin作為一種廣譜抗病毒抑制劑的潛力。

2. Tricin（苜蓿素）調(diào)節(jié)Nrf2/ARE通路并用于抗氧化和衰老研究
Tricin（苜蓿素，AbMole，M5206）還表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗氧化活性，這一特性與其對(duì)Nrf2/ARE信號(hào)通路的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。Tricin（苜蓿素）可通過(guò)破壞Keap1與Nrf2之間的相互作用，促使Nrf2易位至細(xì)胞核，與抗氧化反應(yīng)元件（ARE）結(jié)合，啟動(dòng)一系列抗氧化酶的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，包括血紅素加氧酶-1（HO-1）、NAD(P)H醌氧化還原酶1（NQO1）和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）等。這種轉(zhuǎn)錄級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活能夠增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的抵抗能力，保護(hù)細(xì)胞免受活性氧（ROS）的損傷。例如Tricin（苜蓿素）被證明可通過(guò)調(diào)節(jié) Sestrin2/Nrf2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并抑制氧化應(yīng)激和血管生成，進(jìn)而減輕糖尿病小鼠模型中的視網(wǎng)膜病變。Tricin（10 mg/kg/day）還可以通過(guò)調(diào)節(jié)Nrf2通路抑制巨噬細(xì)胞的鐵死亡，并進(jìn)一步阻斷ApoE^−/−高脂飲食小鼠模型中的粥動(dòng)脈硬化進(jìn)展^[1]。
3. Tricin（苜蓿素）對(duì)NF-κB和MAPK信號(hào)通路的調(diào)控
研究表明，Tricin（苜蓿素，AbMole，M5206）還可抑制NF-κB（核因子κB）和MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）這兩條關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭�，Tricin（苜蓿素）通過(guò)抑制NF-κB通路，可以降低多種細(xì)胞類型中炎癥相關(guān)因子的表達(dá)水平，包括降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)。因此Tricin在抗炎領(lǐng)域備也受關(guān)注，例如Tricin可以抑制巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，并改善小鼠急性結(jié)腸炎^[2]。Tricin還可以抑制LPS（Lipopolysaccharides，脂多糖）誘導(dǎo)的hPBMCs細(xì)胞和Carrageenan（卡拉膠）誘導(dǎo)的大鼠炎癥反應(yīng)^[3]。Tricin的抗炎活性也與其MAPK抑制活性有關(guān)，Tricin（苜蓿素）可通過(guò)調(diào)節(jié)ERK、JNK和p38等關(guān)鍵分子的磷酸化水平，抑制炎癥因子的表達(dá)^[4]。此外，Tricin還可通過(guò)影響AMPK通路，激活細(xì)胞自噬，促進(jìn)α- 突觸核蛋白（α-syn）的自噬降解，以及降低炎癥因子（IFNγ、TNFα 等）釋放等方式改善動(dòng)物帕金森�。≒D）模型。

4. Tricin（苜蓿素）用于抗腫瘤相關(guān)的研究
Tricin（苜蓿素，AbMole，M5206）還是一種潛在的腫瘤抑制劑。有研究證實(shí)Tricin能夠抑制C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和侵襲，其機(jī)制是Tricin可降低 FAK（黏著斑激酶）蛋白水平并抑制FAK下游信號(hào)激活，并且Tricin（苜蓿素）還可以降低microRNA-7的表達(dá)（microRNA-7可增強(qiáng)FAK的表達(dá)）以及抑制 C6 細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、遷移和侵襲^[5]。也有文獻(xiàn)表明Tricin也能抑制乳腺癌細(xì)胞（MDA-MB-468）和結(jié)腸癌細(xì)胞（HT-29）的增殖。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

二、范例詳解
Pharmacol Res. 2023 Oct;196:106874.
澳門(mén)科技大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)在上述文章中重點(diǎn)探究了天然黃酮類化合物 Tricin（苜蓿素）對(duì)帕金森病（PD）的抑制潛力及作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)人員通過(guò)構(gòu)建細(xì)胞模型（PC-12、SH-SY5Y 等）、秀麗隱桿線蟲(chóng)模型和 A53T-α-突觸核蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠模型，在多維度上驗(yàn)證了Tricin（苜蓿素）的抗PD活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Tricin（苜蓿素）能通過(guò) AMPK-p70s6K 信號(hào)通路激活自噬流，且該過(guò)程依賴自噬相關(guān)基因 ATG7的表達(dá)，并最終促進(jìn) α-突觸核蛋白（α-syn）的自噬降解；同時(shí)，Tricin 可提升多巴胺（DA）水平、降低炎癥因子（IFNγ、TNFα）的釋放，改善PD 模型的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)缺陷。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)（曠場(chǎng)試驗(yàn)、Morris 水迷宮等）顯示Tricin 能改善帕金森�。≒D）小鼠的自主行為、空間記憶和筑巢能力，組織學(xué)染色證實(shí)Tricin 可減輕海馬體和皮質(zhì)區(qū)的神經(jīng)元損傷。與臨床 PD 藥物相比，Tricin 在緩解病理進(jìn)程和癥狀的同時(shí)無(wú)明顯副作用，有望開(kāi)發(fā)為 PD的抑制劑。上述實(shí)驗(yàn)中的核心研究對(duì)象TricinTricin（苜蓿素，AbMole，M5206）由AbMole提供。
   
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參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] Quan Lin, Shaohua Ding, Manru Shi, et al., Tricetin attenuates atherosclerosis by suppressing macrophage ferroptosis via activation of the NRF2 pathway, 143 (2024) 113418.
[2] Xiao-Xiao Li, Sin-Guang Chen, Grace Gar-Lee Yue, et al., Natural flavone tricin exerted anti-inflammatory activity in macrophage via NF-κB pathway and ameliorated acute colitis in mice, 90 (2021) 153625.
[3] V Shalini, Ananthasankaran Jayalekshmi, A %J Molecular immunology Helen, Mechanism of anti-inflammatory effect of tricin, a flavonoid isolated from Njavara rice bran in LPS induced hPBMCs and carrageenan induced rats, 66(2) (2015) 229-239.
[4] Dabeen Lee, Jee‐Young %J Journal of Food Biochemistry Imm, AMP kinase activation and inhibition of nuclear factor‐kappa B (NF‐κB) translocation contribute to the anti‐inflammatory effect of tricin, 41(2) (2017) e12293.
[5] Dai-Jung Chung, Chau-Jong Wang, Chia-Wei Yeh, et al., Inhibition of the proliferation and invasion of C6 glioma cells by tricin via the upregulation of focal-adhesion-kinase-targeting MicroRNA-7, 66(26) (2018) 6708-6716.
[6] X. Wang, W. Hu, L. Qu, et al., Tricin promoted ATG-7 dependent autophagic degradation of α-synuclein and dopamine release for improving cognitive and motor deficits in Parkinson's disease, Pharmacological research 196 (2023) 106874.