綜述分享：從分布、毒性與免疫三方面深入解析ADC的核心作用機制
文章來源公眾號：Glyco-lmmuology 作者：Bicycle
今天給大家介紹密歇根大學(xué)Greg M. Thurber等人等人剛剛發(fā)表在Nature Reviews Cancer上的綜述，該綜述從分布、毒性與免疫三方面深入解析了 ADC 的核心作用機制，并總結(jié)影響療效與安全性的關(guān)鍵分子因素。文章指出合理優(yōu)化 ADC 結(jié)構(gòu)并結(jié)合免疫治療，是推動 ADC 臨床效果持續(xù)提升的關(guān)鍵路徑。
全文速覽：
經(jīng)過數(shù)十年的投入，抗體–藥物偶聯(lián)物（ADCs）終于展現(xiàn)其潛力，其特征包括不斷增加的臨床批準(zhǔn)數(shù)量、更早治療線中的應(yīng)用，以及與包括免疫治療在內(nèi)的聯(lián)合用藥整合。這些進(jìn)展推動了新 ADC 的開發(fā)以及已獲批 ADC 在臨床實踐中的拓展應(yīng)用。ADC 的設(shè)計十分復(fù)雜，由多個分子組成，這些分子與腫瘤以及宿主組織微環(huán)境發(fā)生相互作用。本綜述探討影響 ADC 療效和毒性的分子與免疫學(xué)因素。描述 ADC的分子組成如何決定其在全身、組織和細(xì)胞層面的分布，而這些分布最終決定治療效果。這些相互作用同時決定毒性特征并限制最大給藥劑量。最后討論 ADC 治療對免疫細(xì)胞的影響，強調(diào)免疫原性細(xì)胞死亡、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞的激活以及抗體–Fc 相互作用各自獨立卻又相互關(guān)聯(lián)的作用。這些機制對于提升超過毒素直接細(xì)胞毒作用之外的療效至關(guān)重要。通過提供 ADC 復(fù)雜相互作用的洞見，本綜述旨在為聯(lián)合治療的合理設(shè)計提供參考，并指導(dǎo)下一代具臨床效果的 ADC的研發(fā)。
綜述詳解：
從分子設(shè)計到免疫激活，ADC 如何重塑腫瘤治療版圖？
過去十幾年，抗體–藥物偶聯(lián)物（antibody–drug conjugates，ADCs） 已經(jīng)從“概念很美”的實驗室產(chǎn)物，變成了實實在在改變臨床實踐的一類新藥物。無論是 HER2 靶向的 德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan），還是靶向 nectin-4 的 恩福妥昔單抗（enfortumab vedotin），都在多種實體瘤中打出了“漂亮一仗”，甚至有的已經(jīng)走到了一線治療、聯(lián)合免疫治療的舞臺中央。
但問題是：看起來就是“抗體＋化療藥”的 ADC，為什么設(shè)計起來這么難、毒性這么微妙、還能和免疫系統(tǒng)“打配合”？這篇綜述型推文，就帶大家從三個層面拆解 ADC 的“隱形力量”：
① 在體內(nèi)怎么走（分布與藥代）
② 在哪里開炮（毒性從哪來）
③ 怎么撬動免疫系統(tǒng)（免疫調(diào)節(jié)與聯(lián)合 ICI）
從血管到腫瘤：ADC 是怎么“走到戰(zhàn)場”的？
幾乎所有已上市的 ADC 都是靜脈給藥。從打進(jìn)血管那一刻起，它要經(jīng)歷幾道關(guān)鍵流程：
在血液循環(huán)中分布
穿出血管，進(jìn)入腫瘤組織
在腫瘤微環(huán)境中擴散
結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原并被內(nèi)吞
在溶酶體等細(xì)胞器內(nèi)切斷連接子，釋放小分子毒素
毒素進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核，殺傷細(xì)胞
每一關(guān)如果卡住，都會直接影響療效。
由于抗體很大（~150 kDa），payload 很�。▇0.5 kDa），ADC 在體內(nèi)更像“抗體”，而不是小分子藥。這帶來幾個特點：循環(huán)時間長：半衰期可達(dá)數(shù)天甚至更長；分布更偏向血管豐富組織，且與 FcRn、FcγR 等受體的相互作用會顯著影響其攝取與清除；對腫瘤來說，“能不能進(jìn)來” 和 “能不能走得夠深” 是關(guān)鍵難點。
DAR、連接子與“滲透 vs 毒性”的平衡
ADCs 設(shè)計中的經(jīng)典難題，是控制 DAR（drug–to–antibody ratio，平均每個抗體接了幾個毒素）：
DAR 太低：殺傷力不夠
DAR 太高：分子整體變得更疏水，更易被非特異性內(nèi)吞，清除加快、毒性上升、安全窗變窄
因此，很多臨床 ADC 選擇 DAR ≈ 4 的折中方案，再通過連接子的親水性、位點特異性偶聯(lián)來微調(diào)藥代和穩(wěn)定性。
進(jìn)入腫瘤之后，另一個關(guān)鍵就是：抗體劑量夠不夠多，能不能“打穿”血管周圍，深入腫瘤內(nèi)部？普通單抗可以用到很高劑量，靠“堆量”提升組織滲透；但 ADC 被 payload 毒性“卡脖子”，劑量上不去，就意味著腫瘤里真正被覆蓋到的區(qū)域有限——這也是很多實體瘤 ADC 療效不如想象強勁的根本原因之一。
ADCs毒性從哪來？“靶向”不等于“不毒”
一個經(jīng)常被忽略的事實是：絕大部分給進(jìn)去的 ADC，其實沒有去腫瘤，而是在健康組織里被吃掉和代謝掉了——有估計甚至超過 99%。
這也就意味著：ADC 的毒性，本質(zhì)上是“payload 在錯的地方釋放了”。1. 靶向毒性：靶標(biāo)“不干凈”，后果很現(xiàn)實。所謂 on-target, off-tumour toxicity，就是靶標(biāo)在正常組織也有表達(dá)，于是 ADC“認(rèn)錯人但方式是對的”。
經(jīng)典例子包括：曲妥珠單抗及其 ADC 的心臟毒性：HER2 在部分心肌細(xì)胞有表達(dá)，抗體–HER2 相互作用可能參與損傷。恩福妥昔單抗引起的味覺異常（苦味、味覺減退）：nectin-4 在唾液腺有表達(dá)，這一副作用在同樣用 MMAE 的其他 ADC 上并不常見，進(jìn)一步提示是靶點導(dǎo)致。
glembatumumab vedotin 導(dǎo)致的嚴(yán)重皮疹：靶標(biāo) GPNMB 在皮膚表達(dá)，皮疹被認(rèn)為是典型的靶向相關(guān)毒性。
隨著連接子更穩(wěn)定、payload 更高效，靶點在正常組織中的表達(dá)就會被“放大”出來，設(shè)計靶標(biāo)時就不能只看“腫瘤高表達(dá)”，還要仔細(xì)問一句：“正常組織里有沒有、多少？”
有意思的是，當(dāng)研究者對比了上百個臨床 ADC 試驗數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：用同一類 payload 的 ADC，毒性譜非常相似，與靶點是誰關(guān)系不大。
例如：所有用 MMAE 的 ADC，DLT 里都會看到骨髓抑制；感染/膿毒癥；外周神經(jīng)病變。用 DM1 的 ADC，則常見3/4 級血小板減少；肝毒性。MMAF、DM4 這一類 payload，則幾乎都伴隨 顯著眼毒性。PBD 類 ADC：肝酶升高、骨髓抑制、血管滲漏等非常“穩(wěn)”，這說明：毒性往往是“payload 驅(qū)動”的，而不完全取決于抗體去哪兒。造成脫靶遞送的原因包括：非特異性內(nèi)吞（疏水性高、正電荷強的 ADC 更容易被細(xì)胞膜吸進(jìn)去）；與 FcγR 的結(jié)合，被巨噬細(xì)胞、巨核細(xì)胞等大量攝�。籑R 等受體介導(dǎo)的肝竇狀內(nèi)皮細(xì)胞攝��；連接子在血液中過早切斷，payload 提前釋放到循環(huán)。
這就引出了毒性優(yōu)化的幾個方向：更穩(wěn)定但“聰明”的連接子；更合理的 DAR 與理化性質(zhì)（減少疏水、調(diào)表面電荷）；位點特異偶聯(lián)，減少高 DAR“怪物”亞群；尋找毒性較低但仍有足夠效力的新 payload（如蛋白降解劑、BCL-xL 抑制劑、小分子 TKI 等）；利用 payload 結(jié)合抗體片段，在血漿中“中和”游離 payload，減輕系統(tǒng)毒性等
ADC 不止會“殺細(xì)胞”，還會“點燃免疫”
真正讓 ADC 引人注目的一個方向，是它并非只是“靶向化療”，還可以成為免疫治療的加速器。
免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）：讓腫瘤死得“有聲有色”；有些死亡方式是“悄無聲息”的，有些則會：把 鈣網(wǎng)蛋白（CRT） 掛到細(xì)胞表面，當(dāng)作“吃我”信號。釋放 ATP，當(dāng)作趨化因子把 DC、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞吸引過來。釋放 HMGB1 等 DAMPs，進(jìn)一步刺激炎癥與抗原提呈。這就是典型的 免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）。
許多常見 ADC payload（如 auristatins、maytansinoids、PBD、蒽環(huán)類等）在動物模型中都被證明能誘導(dǎo) ICD 標(biāo)志：CRT 暴露、ATP 與 HMGB1 釋放等。這類 ADC 在小鼠模型中不僅能“殺掉現(xiàn)有腫瘤”，還能在再挑戰(zhàn)時阻止腫瘤重新長出來——說明它們真的激活了長效 T 細(xì)胞免疫。
也因此，ICD 型 ADC＋免疫檢查點抑制劑（如 PD-1/PD-L1 抗體） 在前期動物實驗中展示出很好的協(xié)同效果，成為目前臨床試驗中最熱門的組合之一。
Payload 直接“敲醒”樹突狀細(xì)胞
除了通過殺死腫瘤釋放 DAMPs 一步“間接激活”，某些 payload 還可以直接讓 DC 變得更成熟、更激活。例如：微管去聚合類藥物（dolastatin 10、MMAE、DM1 等）→ 直接誘導(dǎo) DC 成熟、上調(diào)共刺激分子→ 增強其攝取抗原、遷移到淋巴結(jié)并激活 T 細(xì)胞的能力；甚至拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑型 ADC（如 T-DXd）→ 也被證明能促進(jìn) DC 成熟并增強抗腫瘤免疫
這類 “一邊殺腫瘤，一邊推一把 DC” 的雙重作用，為 ADC 與 ICI 聯(lián)合提供了很好的生物學(xué)基礎(chǔ)。
Fc 結(jié)構(gòu)域：
殺傷、吞噬、旁觀者效應(yīng)與“幫倒忙”的兩面性
IgG 的 Fc 段本身就擁有一整套免疫功能：ADCC、ADCP、激活補體、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌等。許多單抗（如 rituximab、trastuzumab、cetuximab）正是依靠這一部分發(fā)揮療效。
當(dāng)這些抗體變成 ADC 時，F(xiàn)c 效應(yīng)功能很多仍然是保留的。例如：Trastuzumab 偶聯(lián) DM1 或 DXd 后，誘導(dǎo) ADCC 的能力仍在通過 Fc 突變、去巖藻糖化等糖工程，可以增強與 FcγRIIIa 的結(jié)合，提高 NK 細(xì)胞介導(dǎo)的 ADCC。更有意思的是，TAM（腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞）一向被視作“幫腫瘤忙”的壞角色，但在某些模型中：TAM 通過 FcγR 攝取 MMAE-ADC；在自身被殺死或損傷時釋放 payload對周圍腫瘤細(xì)胞造成旁觀者殺傷；當(dāng)研究者耗竭 TAM 或阻斷 FcγR 時，ADC 的療效反而下降——說明 FcγR+ TAM 在某些情境下反而是 ADC 的“幫手”。
當(dāng)然，靶點非依賴性的 ADC 攝取同樣會導(dǎo)致正常免疫細(xì)胞死亡、潛在免疫抑制，這一塊目前仍需要更多研究去平衡“利用”與“避免”。
ISAC：
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不殺細(xì)胞，專門“點火”的版本。如果說傳統(tǒng) ADC 的邏輯是：抗體負(fù)責(zé)送貨 → payload 負(fù)責(zé)殺細(xì)胞。那么 ISAC（immune-stimulating antibody conjugates） 的邏輯是：抗體負(fù)責(zé)送貨 → payload 換成 PRR 激動劑，專門負(fù)責(zé)“點燃免疫”
代表性方向包括：
TLR7/8/9 激動劑–抗體偶聯(lián)物：定點激活腫瘤局部的 DC、巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)強烈炎癥與 T 細(xì)胞反應(yīng)。
STING 激動劑–抗體偶聯(lián)物：將原本毒性大、穩(wěn)定性差的 STING 小分子，借 ADC 精準(zhǔn)送到腫瘤及髓系細(xì)胞中→ 同時激活 I 型與 III 型干擾素通路→ 放大局部免疫應(yīng)答
臨床上，部分 STING-ISAC 在早期試驗中展示出了深度緩解與持久應(yīng)答，但也出現(xiàn)了嚴(yán)重毒性甚至致死事件，提醒我們：精準(zhǔn)劑量控制和患者選擇，是這類藥物能否走下去的關(guān)鍵。
與免疫檢查點抑制劑“合體”
ADC 能否成為下一代“化療＋PD-1”？過去十年，ICIs 的發(fā)展和 ADC 一樣迅猛，從 ipilimumab 到 nivolumab/pembrolizumab，再到今天多種 PD-1/PD-L1 抗體在數(shù)十種癌癥中落地，“化療＋PD-1”已經(jīng)成為一個相對成熟的范式。
化療之所以適合作為 ICI 的搭檔，一大原因就是它可以：誘導(dǎo) ICD，放大新抗原暴露；清除免疫抑制細(xì)胞（如 Tregs、MDSCs 部分群體）；促使巨噬細(xì)胞向 M1-like 促炎表型轉(zhuǎn)化；在這一點上，很多 ADC payload 與化療藥有類似甚至更強的免疫效應(yīng)，理論上是非常理想的 ICI 聯(lián)合伙伴。
目前臨床上已獲批的組合：
恩福妥昔單抗（靶向 nectin-4 的 MMAE-ADC）＋ pembrolizumab→ 用于晚期尿路上皮癌一線治療，總生存期幾乎翻倍；
結(jié)果積極、即將可能改變指南的組合：sacituzumab govitecan＋pembrolizumab→ 用于 PD-L1 陽性轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌一線，顯著改善 PFS
不過，也有一些陰性或不甚理想的結(jié)果：T-DM1＋atezolizumab 在 HER2+ 乳腺癌中并未帶來清晰獲益；sacituzumab govitecan＋pembrolizumab 在 HR+ / HER2– 乳腺癌中也沒有出現(xiàn)“驚艷”結(jié)果，只在 PD-L1 陽性亞組中略有趨勢
這說明：ADC＋I(xiàn)CI 并不是“強強聯(lián)合必然神效”，腫瘤類型、微環(huán)境特點、payload 類型、給藥時序等，都會極大影響結(jié)果。
標(biāo)簽：
ADC藥物
抗體藥物偶聯(lián)物
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