現(xiàn)貨型新生抗原疫苗聯(lián)合ICI在晚期纖維板層型肝癌中展現(xiàn)治療潛力

▶ 發(fā)表時(shí)間：2025年11月24日

▶ 期刊：《Nature Medicine》（IF:28.5）

▶ 文章標(biāo)題：A therapeutic peptide vaccine for fibrolamellar hepatocellular carcinoma: a phase I trial

▶ 核心內(nèi)容：

該I期臨床試驗(yàn)研究顯示，一種靶向纖維板層型肝癌（FLC）特有DNAJ-PKAc融合蛋白的“現(xiàn)貨型”off-the-shelf 治療性新生抗原疫苗（FLC-Vac），聯(lián)合納武利尤單抗與伊匹木單抗，在晚期FLC患者中展現(xiàn)出可管理的安全性、強(qiáng)勁的免疫原性及令人鼓舞的臨床活性。該研究為通過(guò)免疫策略靶向“不可成藥”的致癌驅(qū)動(dòng)因子提供了開(kāi)創(chuàng)性概念驗(yàn)證。

研究背景：FLC的治療困境與轉(zhuǎn)化機(jī)遇

纖維板層型肝癌（FLC）是一種罕見(jiàn)的肝臟惡性腫瘤，好發(fā)于無(wú)肝病基礎(chǔ)的青少年和年輕成人。其分子特征是在超過(guò)90%的病例中存在恒定的DNAJB1::PRKACA 基因融合，從而表達(dá)一種獨(dú)特的嵌合癌蛋白DNAJ-PKAc。盡管該融合基因是明確的致癌驅(qū)動(dòng)因子，但因其結(jié)構(gòu)與正常蛋白激酶A高度相似，開(kāi)發(fā)特異性分子抑制劑面臨難以克服的靶點(diǎn)毒性，使其成為典型的“不可成藥”靶點(diǎn)。鑒于其序列在所有FLC患者中高度一致，使得開(kāi)發(fā)一種普適性的“現(xiàn)貨型”疫苗成為可能。
 

I期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果解讀

本研究是一項(xiàng)單臂、開(kāi)放標(biāo)簽的I期試驗(yàn)，旨在評(píng)估FLC-Vac聯(lián)合納武利尤單抗與伊匹木單抗在晚期FLC患者中的安全性、免疫原性與初步療效。

1. 安全性特征與治療耐受性

在全部16例接受治療的患者中，聯(lián)合方案的安全性特征與已知的伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗的毒性譜基本一致。最常見(jiàn)的疫苗相關(guān)不良事件為注射部位反應(yīng)（16/16， 100%），均為1-2級(jí)。共有6例患者（37.5%）報(bào)告了3級(jí)治療相關(guān)不良事件，未觀察到4級(jí)或5級(jí)事件 （表1）。這表明在雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）基礎(chǔ)上加用肽疫苗，未引發(fā)新的安全性問(wèn)題。

表1. 疫苗注射未引起新的安全性問(wèn)題

 

2. 強(qiáng)勁的疫苗特異性免疫應(yīng)答

研究的核心免疫原性終點(diǎn)顯示，在完成10周疫苗 priming 階段的12例可評(píng)估患者中，9例（75%）患者的外周血中檢測(cè)到了針對(duì)DNAJ-PKAc融合肽的特異性T細(xì)胞應(yīng)答，表現(xiàn)為干擾素-γ ELISpot 反應(yīng)較基線顯著增強(qiáng)。值得注意的是，所有獲得臨床緩解的患者均同時(shí)檢測(cè)到了顯著的T細(xì)胞應(yīng)答。

圖1. 患者注射疫苗后的免疫應(yīng)答

 

3. 顯著的臨床活性與生存獲益

在12例完成 priming 的患者中，聯(lián)合療法展現(xiàn)了令人鼓舞的療效：

●客觀緩解率（ORR） 為25%（3/12），均為部分緩解（PR）。

●疾病控制率（DCR） 高達(dá)75%（9/12）（圖. 2c-d）。

●影像學(xué)評(píng)估直觀展示了患者靶病灶的顯著消退 （圖 2g）。

●中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為8.5個(gè)月，中位總生存期（OS）尚未達(dá)到 （圖2e-f）。這一數(shù)據(jù)在目前缺乏有效系統(tǒng)性療法的晚期FLC背景下，具有重要的臨床意義。

圖2. 疫苗的臨床活性與生存獲益

作用機(jī)制深度解析：疫苗與ICI的協(xié)同效應(yīng)

本研究通過(guò)多組學(xué)分析，深入闡釋了聯(lián)合療法的協(xié)同作用機(jī)制：

疫苗有效 priming 抗原特異性T細(xì)胞：疫苗成功激活了針對(duì)DNAJ-PKAc多個(gè)表位的多克隆CD4+ T細(xì)胞應(yīng)答。研究人員從應(yīng)答者體內(nèi)鑒定出多個(gè)融合特異性的、受HLA-II類分子（如HLA-DRB3*01:01）限制的T細(xì)胞受體（TCR）。

●ICI增強(qiáng)T細(xì)胞克隆擴(kuò)增與腫瘤浸潤(rùn)：與初始周期接受疫苗單藥治療的患者相比，從一開(kāi)始就接受疫苗聯(lián)合ICI治療的患者，其外周血中表現(xiàn)出更為顯著的TCR克隆擴(kuò)增 。進(jìn)一步分析證實(shí)，這些在外周血中擴(kuò)增的T細(xì)胞克隆，在治療后成功浸潤(rùn)至腫瘤組織內(nèi)部。

●免疫應(yīng)答的生物標(biāo)志物：研究構(gòu)建了一個(gè)包含ELISpot功能應(yīng)答和TCR repertoire網(wǎng)絡(luò)連通性（以邊數(shù)量化）的決策樹(shù)模型。該組合模型能極佳地區(qū)分臨床應(yīng)答者與非應(yīng)答者（AUROC = 0.944），為未來(lái)預(yù)測(cè)療效提供了潛在的生物標(biāo)志物。

對(duì)未來(lái)腫瘤治療范式的啟示與展望

本研究的成功，其意義遠(yuǎn)超對(duì)單一癌種的治療突破，它標(biāo)志著腫瘤免疫治療進(jìn)入了一個(gè)新的階段：

1.范式轉(zhuǎn)換：從“藥理抑制”到“免疫靶向”：該策略為所有因毒性或結(jié)構(gòu)問(wèn)題而“不可成藥”的致癌驅(qū)動(dòng)因子（如KRAS G12V, MYC等）提供了全新的解決方案——即不直接抑制其功能，而是將其作為免疫系統(tǒng)的“靶標(biāo)”，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)清除。

2.“冷腫瘤”免疫增敏的關(guān)鍵：對(duì)于FLC這類腫瘤突變負(fù)荷低、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)少的“免疫荒漠型”腫瘤，治療性疫苗可作為有效的免疫“啟動(dòng)器”，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，從而為ICI的效力發(fā)揮創(chuàng)造必要的免疫微環(huán)境前提。

3.靶向驅(qū)動(dòng)性新抗原的優(yōu)勢(shì)：與隨機(jī)突變產(chǎn)生新抗原不同，致癌融合蛋白是腫瘤維持惡性表位所必需的，因此不易因免疫編輯而丟失，可最大程度避免抗原丟失導(dǎo)致的耐藥。本研究在治療后的耐藥病灶中均未檢測(cè)到DNAJ-PKAc或HLA分子的丟失，印證了這一點(diǎn) （圖Fig. 3a, 3b, 3c）。

4.“現(xiàn)貨型”療法的廣闊前景：該研究驗(yàn)證了針對(duì)“公共”新抗原開(kāi)發(fā)通用型疫苗的可行性。其無(wú)需個(gè)性化定制、成本可控、可及性高的特點(diǎn)，預(yù)示著未來(lái)可能在多種擁有共同驅(qū)動(dòng)突變的癌癥中（如IDH1 R132H, BRAF V600E等）得到廣泛應(yīng)用。

圖3.DNAJ-PKAc表達(dá)在耐藥病灶中表達(dá)未缺失

 

結(jié)論

這項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的I期臨床試驗(yàn)證實(shí)，靶向共享致癌驅(qū)動(dòng)新抗原的現(xiàn)貨型肽疫苗FLC-Vac，與雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合，在晚期FLC中安全可行，并能誘導(dǎo)強(qiáng)大的特異性T細(xì)胞免疫與顯著的臨床抗腫瘤活性。它成功地將一個(gè)“不可成藥”的靶點(diǎn)轉(zhuǎn)化為一個(gè)“免疫可成藥”的靶點(diǎn)，為攻克一系列由明確驅(qū)動(dòng)基因主導(dǎo)但缺乏靶向藥的惡性腫瘤，鋪就了一條充滿希望的新道路。