Wilforine(雷公藤次堿)在免疫、腫瘤及昆蟲(chóng)抑制研究中的前沿應(yīng)用

Wilforine（雷公藤次堿）是一種從傳統(tǒng)植物雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook. f.）中分離得到的倍半萜吡啶生物堿，具有豐富的生物活性和獨(dú)特的分子機(jī)制。作為雷公藤屬植物的主要生物活性成分之一，Wilforine（雷公藤次堿，AbMole，M6228）在科學(xué)研究中展現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用前景，特別是在免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤及昆蟲(chóng)抑制等研究領(lǐng)域。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫(kù)、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。

一、Wilforine（雷公藤次堿）的科研應(yīng)用
1. Wilforine（雷公藤次堿）應(yīng)用于免疫調(diào)節(jié)相關(guān)研究
Wilforine（雷公藤次堿，AbMole，M6228）在免疫調(diào)節(jié)研究中最顯著的特征是其對(duì)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的廣泛抑制作用。實(shí)驗(yàn)研究表明，Wilforine（雷公藤次堿，AbMole，M6228）在以溶血素反應(yīng)為指標(biāo)的體液免疫測(cè)定中表現(xiàn)出明顯的抑制活性。在動(dòng)物模型中，Wilforine以40 mg/kg的劑量腹腔注射，可顯著降低小鼠的溶血素水平^[1]，表明其對(duì)B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗體產(chǎn)生具有抑制作用^[1]。在細(xì)胞免疫研究方面，Wilforine對(duì)移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）為指標(biāo)的細(xì)胞免疫也具有抑制作用。研究顯示，Wilforine以160 mg/kg劑量腹腔注射9天，可顯著抑制GVHR反應(yīng)，表明其對(duì)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)具有調(diào)節(jié)作用^[2]。在分子水平上，Wilforine（雷公藤次堿）對(duì)免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用與其對(duì)炎癥信號(hào)通路的干預(yù)密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，Wilforine能夠顯著抑制LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中炎癥因子的產(chǎn)生，包括NO、IL-1β、TNF-α和IL-6等重要炎癥介質(zhì)^[3]。Wilforine還可以通過(guò)抑制Wnt11/β-catenin信號(hào)通路并改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）大鼠的病理變化^[4]。Wilforine通過(guò)下調(diào)關(guān)鍵的促炎因子，還可抑制肺纖維化。Wilforine還能夠抑制ERK、p38和JNK的磷酸化過(guò)程，阻止IκBα的降解，并減少NF-κB p65的核轉(zhuǎn)位，這些作用共同導(dǎo)致炎癥相關(guān)基因表達(dá)的下降，從而表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗炎活性。
2. Wilforine（雷公藤次堿）用于抗腫瘤研究
Wilforine（雷公藤次堿，AbMole，M6228）在腫瘤研究領(lǐng)域展現(xiàn)出獨(dú)特的應(yīng)用價(jià)值，其主要機(jī)制之一是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。例如Wilforine處理肝癌細(xì)胞HepG2時(shí)可顯著提高細(xì)胞的凋亡率，特別是早期凋亡率。在分子水平上，Wilforine通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2家族蛋白的表達(dá)來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)40 μM Wilforine（雷公藤次堿）處理48小時(shí)后，HepG2細(xì)胞中抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)顯著降低，而促凋亡蛋白Bax的表達(dá)明顯增加^[5]。Bcl-2/Bax比率的下降還可導(dǎo)致線粒體膜電位的破壞、細(xì)胞色素C釋放，并最終激活caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引導(dǎo)細(xì)胞走向程序性死亡。另一方面，腫瘤多藥耐藥性（MDR）是腫瘤研究中的重要挑戰(zhàn)之一，研究表明，Wilforine能夠顯著增強(qiáng)多藥耐藥癌細(xì)胞對(duì)化學(xué)制劑的敏感性，其機(jī)制與抑制P-糖蛋白（P-gp）的功能密切相關(guān)。Wilforine（雷公藤次堿）通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制P-gp的外排功能，以劑量依賴的方式刺激基礎(chǔ)P-gp ATP酶活性，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)多種抑制劑的耐受性^[6]。分子對(duì)接研究表明，Wilforine（雷公藤次堿，CAS No.：11088-09-8）可與P-gp中的LYS177、LYS185、GLU180和LYS883等殘基形成相互作用，結(jié)合能高達(dá)98.66 Kcal/mol，表明其與P-gp之間具有很強(qiáng)的結(jié)合親和力。這種強(qiáng)結(jié)合能力使Wilforine能夠有效阻斷P-gp的外排功能，提高化學(xué)制劑在細(xì)胞內(nèi)的積累。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

3. Wilforine（雷公藤次堿）用于昆蟲(chóng)抑制
Wilforine（雷公藤次堿，AbMole，M6228）具有顯著的昆蟲(chóng)抑制活性，這一特性使其在昆蟲(chóng)生理學(xué)研究中具有重要的價(jià)值。實(shí)驗(yàn)研究表明，Wilforine（雷公藤次堿）對(duì)多種昆蟲(chóng)幼蟲(chóng)表現(xiàn)出接觸毒性，其中對(duì)三齡Mythimna separata 幼蟲(chóng)的抑制活性尤為突出。Wilforine可引起昆蟲(chóng)麻痹，其癥狀通常表現(xiàn)為漸進(jìn)性肌肉麻痹，并最終導(dǎo)致昆蟲(chóng)的死亡。組織學(xué)檢查顯示，Wilforine處理可誘導(dǎo)分離的絲狀體幼蟲(chóng)肌肉微結(jié)構(gòu)和超微結(jié)構(gòu)的變化。分子層面上，Wilforine的殺蟲(chóng)機(jī)制與其對(duì)昆蟲(chóng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)Na⁺-K⁺-ATP酶的抑制有關(guān)，Na⁺-K⁺-ATPP酶是維持細(xì)胞膜電位的關(guān)鍵蛋白，它負(fù)責(zé)維持神經(jīng)和肌肉細(xì)胞的正常興奮性調(diào)節(jié)。Wilforine（雷公藤次堿）通過(guò)抑制該酶的活性，干擾了神經(jīng)突觸的信號(hào)傳遞，最終導(dǎo)致肌肉麻痹和昆蟲(chóng)死亡。Wilforine對(duì)Na⁺-K⁺-ATP酶的抑制具有明顯的物種選擇性，其對(duì)昆蟲(chóng)酶的抑制活性要遠(yuǎn)高于哺乳動(dòng)物。這種物種選擇性使Wilforine（雷公藤次堿，AbMole，M6228）成為研究昆蟲(chóng)離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)的強(qiáng)力工具，也為開(kāi)發(fā)選擇性殺蟲(chóng)劑提供了候選分子。

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參考文獻(xiàn)及鳴謝
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