Nature文章分享：警示PD-1療法可能以犧牲長期免疫力換取短期療效

文章來源公眾號：生物力學儀器           作者：生物力學儀器

2025年11月26日，國際頂尖學術期刊《自然》正式刊登了一項由美國國立衛(wèi)生研究院過敏與傳染病研究所與國家癌癥研究中心等機構合作完成的重磅研究，題為《抑制性PD-1軸維持高親和力干細胞樣CD8+ T細胞》。這項研究利用先進的三維組織成像技術，首次揭示了免疫檢查點分子PD-1在腫瘤引流淋巴結中一個前所未有的積極作用：它通過微調T細胞受體信號，主動維持并篩選高親和力的干細胞樣CD8+ T細胞，使其成為對抗腫瘤的“可再生彈藥庫”。這一發(fā)現(xiàn)不僅挑戰(zhàn)了“持續(xù)抗原信號必然導致T細胞終末分化”的傳統(tǒng)認知，也對當前PD-1抑制劑癌癥免疫治療的長期療效與潛在局限性提出了新的深刻見解。

研究背景

• 干細胞樣前體CD8+T細胞（Tstem-like, TSL）在免疫檢查點治療中起關鍵作用，能自我更新并分化為效應T細胞。
• 腫瘤引流淋巴結是TSL細胞持續(xù)產(chǎn)生和補充的重要場所。
• PD-1通常被視為T細胞耗竭的標志，但其在TSL細胞維持中的作用尚不明確。

• 使用3D多重免疫熒光成像技術，發(fā)現(xiàn)在tdLN中存在由cDC1細胞構成的抗原呈遞微環(huán)境。
• TCF-1+PD-1+SLAMF6+ TS L細胞在這些微環(huán)境中聚集，并持續(xù)接收TCR信號（如NFAT核轉位）。

圖1:三維多重組織成像揭示了胸導管淋巴結(tdLN)中的晚期抗原呈遞微環(huán)境

• 與“持續(xù)抗原信號導致終末分化”的傳統(tǒng)觀點相反，持續(xù)性抗原信號反而促進TSL細胞的增殖與自我更新。
• 高親和力TCR克隆在這些微環(huán)境中被選擇性富集，形成“親和力進化”。

圖2：在tdLN中TCF-1+ TSL細胞的抗原驅動擴展和TCR親和力進化。

• PD-1通過微調TCR信號強度，防止高親和力TSL細胞過早分化為效應細胞或發(fā)生活化誘導死亡。
• 阻斷PD-1/PD-L1/PD-L2信號會導致TSL細胞失去干細胞特性，TCF-1和SLAMF6表達下降，并誘發(fā)凋亡。

圖3:PD-1信號維持并調控CD8+TCF-1*TSL細胞的細胞樣狀態(tài)。

• 在PD-1阻斷后，高親和力TSL細胞數(shù)量顯著減少，T細胞克隆組成向低親和力偏移。
• 即使停止治療，高親和力TSL細胞池也無法恢復，可能影響長期免疫記憶和再治療療效。

圖4：PD-1檢查點阻斷破壞了高親和力CD8⁺ T_SL細胞的積累和存活。

• 3D組織成像與單細胞水平空間分析：實現(xiàn)對tdLN中數(shù)百萬細胞的高分辨率空間表型分析。
• TCR親和力指數(shù)：通過Tetramer:CD3熒光強度比估算TCR親和力。
• cDC1細胞特異性清除：使用XCR1-DTR小鼠模型驗證cDC1在TSL維持中的作用。
• PD-1/PD-L1/PD-L2聯(lián)合阻斷：比較不同阻斷策略對TSL細胞和腫瘤生長的影響。