免疫檢查點(diǎn)CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT的生物學(xué)功能及作用機(jī)制

文章來(lái)源公眾號(hào)：曲別針在學(xué)醫(yī)             作者：曲別針

最開(kāi)始，人們發(fā)現(xiàn)anti-PD-1在免疫治療中有著很好的療效。于是，人們開(kāi)始尋找其他免疫檢查點(diǎn)，希望找到其他免疫檢查點(diǎn)的抗體用于臨床治療。

令人失望的是，這類(lèi)免疫檢查點(diǎn)的療效都比不上anti-PD-1。

沒(méi)招，因?yàn)镻D-1在T細(xì)胞耗竭上發(fā)揮主要功能，抑制信號(hào)強(qiáng)。而LAG-3、TIM-3、TIGIT更多起到協(xié)同抑制作用，必須與PD-1同時(shí)高表達(dá)才會(huì)顯著削弱T細(xì)胞功能，因此單阻斷它們往往力度不夠。此外，PD-1高表達(dá)本身還與TMB、MSI-H等正向預(yù)測(cè)標(biāo)志物高度重合，但別的免疫檢查點(diǎn)這方面效果也不行。

CTLA-4并不像PD-1一樣在細(xì)胞表面表達(dá)，而是儲(chǔ)存在T細(xì)胞內(nèi)部。經(jīng)過(guò)TCR+CD28信號(hào)刺激后，CTLA-4從細(xì)胞質(zhì)遷移到膜表面表達(dá)，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制CD28，抑制免疫反應(yīng)。

CTLA-4主要表達(dá)在CD4+T細(xì)胞以及Foxp3+Treg上。

我們可以對(duì)比一下PD-1和CTLA-4這兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)，這可以很好的解釋為什么anti-PD-1單藥療效強(qiáng)于anti-CTLA-4。PD-1廣泛表達(dá)在CD4+和CD8+甚至NK細(xì)胞表面，而CTLA-4的細(xì)胞類(lèi)型少，且表達(dá)窗口也短。在TME中的CD8+T細(xì)胞大部分處于耗竭狀態(tài)，這類(lèi)耗竭CD8的CTLA-4早已下調(diào)，此時(shí)anti-CTLA-4就沒(méi)用了。

anti-CTLA-4在TME中清除CTLA-4高表達(dá)的Treg，這似乎是它為數(shù)不多的優(yōu)點(diǎn)了。

LAG-3主要在活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞、NK細(xì)胞以及DC細(xì)胞上表達(dá)。主要配體包括MHC-II，F(xiàn)GL1，α-synPFF，Gal3，L-SECtin。

LAG-3主要起到負(fù)向調(diào)控T細(xì)胞的功能。在Treg-DC相互作用過(guò)程中，LAG-3與Treg的結(jié)合可以增強(qiáng)Treg活性，從而抑制DC功能。

這也是為什么anti-PD-1與anti-TIM-3聯(lián)合治療或者雙抗能產(chǎn)生1+1>2效果的原因之一。

TIM-3在所有免疫細(xì)胞（除了部分CD4+T細(xì)胞外）均表達(dá)，它的配體包括Gal-9，HMGB1，PtdSer，CEACAM-1。當(dāng)TIM-3與配體結(jié)合時(shí)，免疫細(xì)胞的成熟和激活都被減弱，這對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活有益。

TIGIT主要表達(dá)在NK細(xì)胞和T細(xì)胞上，TIGIT的配體包括CD155、CD112和CD113。除了與配體結(jié)合外，TIGIT還可以通過(guò)干擾由CD226或CD96介導(dǎo)的T細(xì)胞共刺激信號(hào)來(lái)發(fā)揮免疫抑制功能。

這個(gè)的原因在開(kāi)頭已經(jīng)說(shuō)過(guò)了，為了改進(jìn)單抗的缺點(diǎn)，達(dá)到互補(bǔ)的作用，人們開(kāi)始研究雙抗。

我還是覺(jué)得因?yàn)闄C(jī)制比較互補(bǔ)吧，協(xié)同療效>疊加產(chǎn)生的毒性，因此能夠得到上市，別的短期來(lái)看都不太行。

為了增強(qiáng)細(xì)胞治療療效，也有人采用CAR-T自分泌anti-PD-1的方式，嘗試增強(qiáng)CAR-T的活性。

看到一篇CRISPR敲除TIM-3、LAG-3、2B4做TAA靶點(diǎn)TCR-T的，能夠讓T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中抵抗抑制信號(hào)，增強(qiáng)T細(xì)胞持久性和功能，還挺有意思。

總而言之呢，目前還沒(méi)有能夠復(fù)刻PD-1成功的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。如果想用細(xì)胞治療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)，用PD-1就好了。