構(gòu)建理想型雙載荷ADC的策略和核心挑戰(zhàn)

瀏覽次數(shù)：175　發(fā)布日期：2025-11-21　來(lái)源：醫(yī)藥學(xué)術(shù)

文章來(lái)源公眾號(hào)：醫(yī)藥學(xué)術(shù) 作者：醫(yī)藥學(xué)術(shù)編輯部

雙載荷ADC的結(jié)構(gòu)想必大家都非常了解了，我們?cè)O(shè)想一個(gè)非常理想的狀態(tài)：“夢(mèng)中情ADC”長(zhǎng)啥樣？
抗體與靶點(diǎn)：抗體必須對(duì)腫瘤細(xì)胞表面高度特異、高表達(dá)且能高效內(nèi)化的抗原具有高親和力。不能只沿用傳統(tǒng)ADC的靶點(diǎn)思維，還需要考慮所選的雙重載荷組合是否與靶點(diǎn)的表達(dá)水平及腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性相匹配。
連接子：在雙負(fù)載ADC中，連接子的設(shè)計(jì)尤為復(fù)雜。它不僅要像傳統(tǒng)連接子一樣，在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)高效釋放，還要解決如何在一個(gè)位點(diǎn)上“掛載”兩種不同載荷的難題。連接子需要有正交的、可點(diǎn)擊的化學(xué)反應(yīng)手柄。
載荷：選擇是關(guān)鍵，不能隨意組合。理想的組合應(yīng)滿足：
機(jī)制互補(bǔ)：例如，一個(gè)抑制微管蛋白，另一個(gè)破壞DNA，從不同途徑攻擊細(xì)胞，產(chǎn)生“1+1>2”的協(xié)同殺傷效果。
性質(zhì)互補(bǔ)：比如，一個(gè)具有“旁觀者效應(yīng)”以殺傷鄰近腫瘤細(xì)胞，另一個(gè)沒(méi)有此效應(yīng)以減少對(duì)正常組織的損傷；或者一個(gè)能規(guī)避腫瘤的多藥耐藥泵，另一個(gè)則細(xì)胞毒性極強(qiáng)。
毒性不重疊：要避免兩種載荷對(duì)同一正常器官（如周圍神經(jīng)或眼睛）產(chǎn)生疊加毒性，否則會(huì)大大限制其臨床應(yīng)用。

核心挑戰(zhàn)在于，將兩種通常疏水性很強(qiáng)的毒性分子連接到抗體上，極易導(dǎo)致ADC分子聚集性增加、體內(nèi)清除加快、療效下降、毒性上升。

圖1理想雙載荷ADC特點(diǎn)

那么，該如何構(gòu)建呢？
單點(diǎn)偶聯(lián)和雙點(diǎn)偶聯(lián)
目前，構(gòu)建雙負(fù)載ADC的兩種根本性策略是單點(diǎn)偶聯(lián)和雙點(diǎn)偶聯(lián)策略。
單點(diǎn)偶聯(lián)：可以理解為在一個(gè)掛點(diǎn)上安裝一個(gè)“多功能掛架”，這個(gè)掛架再同時(shí)連接兩種載荷。
優(yōu)勢(shì)：工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，無(wú)需對(duì)抗體進(jìn)行復(fù)雜的多重基因工程改造，能實(shí)現(xiàn)較高的藥物抗體比。
挑戰(zhàn)：兩種疏水載荷在空間上非常接近，會(huì)導(dǎo)致局部疏水性急劇升高和空間位阻，容易引起ADC聚集。解決之道在于設(shè)計(jì)親水性分支連接子，或在載荷上引入PEG、聚肌氨酸等“隱身衣”來(lái)掩蓋疏水性。

雙點(diǎn)偶聯(lián)：可以理解為在導(dǎo)彈的不同位置，分別安裝兩個(gè)獨(dú)立的掛架，各自掛載一種載荷。
優(yōu)勢(shì)：載荷在空間上分離，能有效緩解疏水性和空間位阻問(wèn)題，產(chǎn)物更均一。
挑戰(zhàn)：技術(shù)難度極高。它需要將兩種正交的、互不干擾的位點(diǎn)特異性偶聯(lián)技術(shù)結(jié)合起來(lái)。這個(gè)過(guò)程步驟繁多，對(duì)生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制是巨大的考驗(yàn)，并且多次的抗體改造可能增加免疫原性風(fēng)險(xiǎn)。

圖2雙載荷ADC的偶聯(lián)策略

理論終歸是理論，理想也終究是理想，句幾個(gè)例子吧~

單點(diǎn)偶聯(lián)的典范
Seattle Genetics, Inc.設(shè)計(jì)了一個(gè)“雙半胱氨酸多重載體”，通過(guò)一個(gè)自穩(wěn)定的馬來(lái)酰亞胺連接到抗體的天然二硫鍵上。這個(gè)載體上帶有兩個(gè)被不同基團(tuán)保護(hù)的半胱氨酸。通過(guò)順序脫保護(hù)，可以依次暴露出兩個(gè)硫醇，然后分別與MMAE和MMAF連接。這種方法巧妙地利用化學(xué)保護(hù)/去保護(hù)實(shí)現(xiàn)了在單一反應(yīng)位點(diǎn)上加載兩種不同載荷，并且在臨床前模型中顯示出能殺傷對(duì)單一藥物耐藥的細(xì)胞。

圖3負(fù)載MMAF和MMAE的均質(zhì)雙載荷ADC

雙點(diǎn)偶聯(lián)的精密操作
結(jié)合工程半胱氨酸和工程硒代半胱氨酸的雙點(diǎn)偶聯(lián)策略。硒代半胱氨酸的反應(yīng)性比半胱氨酸更高，可以實(shí)現(xiàn)更快速、更特異的偶聯(lián)。研究者將這兩種不同的“反應(yīng)手柄”分別引入到曲妥珠單抗的特定位點(diǎn)，然后使用不同的化學(xué)反應(yīng)（碘乙酰胺和對(duì)苯二唑）分別連接PNU-159682和MMAF。這是一個(gè)典型的利用兩種不同化學(xué)反應(yīng)活性實(shí)現(xiàn)正交雙點(diǎn)修飾的例子。

圖4PNU-159682/MMAF載荷ADC

酶法與點(diǎn)擊化學(xué)聯(lián)用
這個(gè)例子展示了如何利用微生物谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶將一個(gè)帶有正交點(diǎn)擊化學(xué)手柄（如甲基四嗪和疊氮）的三臂連接子精確地連接到抗體的特定谷氨酰胺位點(diǎn)上。隨后，在“一鍋法”反應(yīng)中，分別攜帶反式環(huán)辛烯和DBCO的兩種載荷模塊通過(guò)IEDDA和SPAAC這兩種無(wú)銅點(diǎn)擊反應(yīng)，高效、特異性地與連接子上的手柄結(jié)合。這種方法產(chǎn)出的ADC均一性極高，并且在動(dòng)物模型中證明了其療效優(yōu)于兩種單負(fù)載ADC的簡(jiǎn)單混合。

圖5酶法與點(diǎn)擊化學(xué)聯(lián)用

雙載荷ADC通過(guò)將兩種機(jī)制互補(bǔ)的細(xì)胞毒性藥物精準(zhǔn)地遞送到同一個(gè)腫瘤細(xì)胞，有望克服腫瘤異質(zhì)性和耐藥性，是ADC領(lǐng)域一個(gè)非常值得期待的發(fā)展方向。雙載荷ADC的實(shí)現(xiàn)，依賴于精密化學(xué)、合成生物學(xué)和計(jì)算科學(xué)的深度融合。可以說(shuō)，我們正在從“精準(zhǔn)制導(dǎo)”的ADC 1.0時(shí)代，邁向“協(xié)同打擊”的ADC 2.0時(shí)代。

當(dāng)然，雙載荷ADC并非孤立的創(chuàng)新，它與雙特異性ADC、條件激活型ADC、免疫刺激ADC、蛋白降解靶向嵌合體ADC等新興形式共同構(gòu)成了下一代ADC的宏大圖景。未來(lái)，將這些不同策略的優(yōu)勢(shì)進(jìn)行整合，必將催生出更有效、更安全、更個(gè)性化的治療方法。

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