抗體類藥物開發(fā)全流程總結(jié)

瀏覽次數(shù)：185　發(fā)布日期：2025-11-21　來源：藥道拾慧

文章來源公眾號：藥道拾慧作者：Andy

這張圖是我對抗體類藥物開發(fā)流程的淺顯認(rèn)知，這篇文章會對抗體類藥物開發(fā)流程進(jìn)行淺嘗輒止的總結(jié)。

創(chuàng)新藥物的開發(fā)一直有一個關(guān)于 “10” 的規(guī)律總結(jié)，講的是一個創(chuàng)新藥從立項到申報上市需要公司付出超10年時間和10億美金的投入，但藥物研發(fā)的成功率可能不到10%。講的是從業(yè)者的付出、守望、信念和執(zhí)著。當(dāng)然，隨著科學(xué)的進(jìn)步，這個規(guī)律可能會被打破，我們期待能夠用更少的時間來獲得更高的成功率，畢竟人嘛，也沒有幾個十年可以堅持，總是需要一些正反饋來激發(fā)自己。

1. 藥物立項
藥物研發(fā)立項是一個需要嚴(yán)謹(jǐn)評估的過程，要充分考慮市場需求、競爭情況、技術(shù)平臺及產(chǎn)權(quán)IP等相關(guān)信息。

藥物研發(fā)首要錨定的是未被滿足的臨床需求，這是藥物研發(fā)的價值所在。未被滿足的臨床需求大致可以分為3類，第一類是未被攻克的疾病，簡單說就是無藥可醫(yī)。例如京東副總裁蔡磊先生對漸凍癥疾病的持續(xù)研究；第二類是有藥可醫(yī)，但在治療效果或安全性上有改善需求的。比如廣泛的腫瘤治療，我們不斷革新治療手段，來延長患者的生存期并改善生存質(zhì)量，但距離徹底治愈還有很長的一段路要走；第三類是藥物的自主可控、藥物可及性和治療成本等方面，例如廣泛的仿制藥研究項目，仿制藥的研究可以顯著降低藥物價格，提高藥物的可及性，惠及普通大眾。特定藥物的研發(fā)能夠提高國家的戰(zhàn)略安全性，例如“新冠大流行”階段許多國家沒有疫苗的研發(fā)和生產(chǎn)能力，那新冠疫苗就成為了戰(zhàn)略物資。

藥物立項其次要考慮整個市場的競爭情況，企業(yè)是以營利為目的的組織，也只有持續(xù)盈利才能夠持續(xù)激發(fā)企業(yè)的創(chuàng)新動能。一個全新的、未開發(fā)的適應(yīng)癥潛力市場的機(jī)會遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于充分競爭的適應(yīng)癥市場。這對于一些初創(chuàng)biotech公司尤為重要，需要做出差異化，獲得市場準(zhǔn)入的先發(fā)優(yōu)勢。

藥物立項要結(jié)合自身企業(yè)技術(shù)平臺的優(yōu)勢，揚(yáng)長避短，做自己擅長的事情，提高研發(fā)的效率和成功率；同時也要注意尊重IP，合規(guī)競爭。

充分調(diào)研后，確定項目研發(fā)所針對的靶點(diǎn)，進(jìn)行靶點(diǎn)的功能有效性初期驗證后就會正式開始研發(fā)工作了。在中國創(chuàng)新藥物之前的開發(fā)過程中，我們更多是采用follow的策略，從follow上市藥物前移到follow臨床三期藥物逐漸前移到follow大廠的臨床前研究項目；但隨著蛋白組學(xué)、AI人工智能等技術(shù)的進(jìn)步和應(yīng)用，國內(nèi)很多公司也走到了源頭創(chuàng)新的最前沿，成為了靶點(diǎn)創(chuàng)新的領(lǐng)跑者。

2. 早期研究
在藥物立項后，成立項目組，就開始了實際的研發(fā)工作，通過抗原免疫后的雜交瘤細(xì)胞篩選、噬菌體展示及單B細(xì)胞等不同方式篩選獲得針對該靶點(diǎn)的特異性抗體，之后對抗體進(jìn)行相應(yīng)的工程化改造及親和力成熟等優(yōu)化工作，優(yōu)化抗體的Fab，F(xiàn)c功能區(qū)域；結(jié)合抗體發(fā)揮功效所需要的特定條件，優(yōu)化抗體的Format，做成不同F(xiàn)ormat的組合形式（單抗，多抗，ADC等）。通過一系列的功能評價及成藥可開發(fā)性評估后篩選獲得lead candidate分子交付給后續(xù)研發(fā)部門。這里有個會議節(jié)點(diǎn)叫做PCC(pre-clinical compound)。

3. 臨床前研究
臨床前研究，顧名思義，那就是藥物進(jìn)入臨床前的準(zhǔn)備工作，主要包括兩大部分：CMC研究和動物實驗。在早期階段，CMC研究的主要任務(wù)是將藥物進(jìn)行穩(wěn)健的放大生產(chǎn)，支持臨床研究；主要工作包括工藝開發(fā)及放大，質(zhì)量控制及注冊申報，任務(wù)終點(diǎn)是IND申報。動物實驗的任務(wù)是在不同的動物模型中進(jìn)行藥物的藥效學(xué)研究和安全性評估，當(dāng)藥物在進(jìn)入臨床研究時為受試者的安全及相關(guān)研究方案的制訂提供數(shù)據(jù)支持。

4. 臨床研究
傳統(tǒng)意義中，臨床研究主要分為臨床1，2，3期，共三個不同階段。

I期臨床是研發(fā)藥物第一次在人體中進(jìn)行實驗研究，首要責(zé)任是確保受試者的生命安全，因此一般會從一個比較低的藥物劑量（安全系數(shù)高）開始進(jìn)行劑量爬坡，直到出現(xiàn)不可耐受副作用的用藥上限。1期研究又可以分為1a和1b，主要區(qū)別是單次和多次給藥劑量爬坡，主要收集的數(shù)據(jù)是藥代(PK)，藥效(PD)和安全性相關(guān)數(shù)據(jù)。為臨床2期實驗提供數(shù)據(jù)支持。

2期臨床是對藥物治療作用的探索階段，也可以分為2a和2b兩個階段。2a階段是在臨床1期研究的基礎(chǔ)上，對藥物的有效性和安全性進(jìn)行更大規(guī)模的評估，這個階段獲得的數(shù)據(jù)常被用于決定該藥物是否繼續(xù)推進(jìn)臨床研究的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，稱之為概念驗證(Proof of concept)。在獲得2a的支持性數(shù)據(jù)后，臨床研究推進(jìn)到2b階段，該階段的研究任務(wù)是嘗試去找到藥物治療的最佳用量，為三期研究提供支持。

3期臨床是藥物的治療作用的確證性研究，在更大規(guī)模，更大范圍，更長時間內(nèi)去確定藥物的治療作用，那我們經(jīng)常會聽到的“國際多中心三期臨床”這最耗時，最費(fèi)錢的臨床階段就是3期臨床啦。該確證性研究也可以稱為pivotal study(關(guān)鍵注冊臨床)，當(dāng)然，很多加速審評的藥物的pivotal study 并不一定是三期臨床，也可基于有限的2期臨床數(shù)據(jù)，向監(jiān)管部門提出申請。該研究階段主要收集數(shù)據(jù)包括總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）等更核心的臨床終點(diǎn)，作為藥物的評估指標(biāo)，來為藥物申報上市提供數(shù)據(jù)支持。

CMC晚期工藝開發(fā)
在藥物臨床研究到達(dá)特定節(jié)點(diǎn)時，CMC需要進(jìn)行晚期工藝開發(fā)，以逐步探索并鎖定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的工藝，主要工作有工藝表征(Process Characterization,PC)和工藝驗證(Process Validation,PV)。CMC晚期工藝開發(fā)的目的是藥物之后的商業(yè)化階段提供穩(wěn)健、可控的生產(chǎn)和分析工藝。為藥物申報上市提供資料支持并確保藥物在審批上市后高品質(zhì)、有效的市場供應(yīng)。

5. 上市及上市后管理
藥物上市及上市后管理主要目的是確保藥物在廣泛的使用范圍和過程中安全有效。持續(xù)進(jìn)行藥物在臨床應(yīng)用中的風(fēng)險監(jiān)控，優(yōu)化用藥方案，保證廣大病患的用藥安全有效。同時，臨床開發(fā)團(tuán)隊可以積極拓展藥物的適應(yīng)癥；注冊團(tuán)隊可以將藥物推廣到不同的市場中，惠及更多患者。

一個藥物的開發(fā)，需要整個公司不同團(tuán)隊在長達(dá)數(shù)年的時間周期內(nèi)進(jìn)行緊密配合，推動藥物研發(fā)向前進(jìn)展。之前聽到一句話，有很深的共鳴，藥物開發(fā)是一場漫長的接力賽，而不是一個擊鼓傳花的游戲。需要不同部門的小伙伴做好自己的本職工作，多做de-risk的工作，為藥物的成功添磚加瓦。

做藥是一件長情的陪伴，慢慢理解，他不簡簡單單的是一份工作，而真的是一份熱忱的事業(yè)，加油，制藥人！

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