B細(xì)胞的改造潛力及面臨挑戰(zhàn)

文章來源公眾號：胖貓的生命科學(xué)札記 作者：胖貓生命醫(yī)學(xué)

B細(xì)胞是一種非常牛掰的免疫細(xì)胞，具有多種獨特特性， 能與其他免疫細(xì)胞相互作用并調(diào)節(jié)其功能、具備高水平的蛋白質(zhì)生產(chǎn)能力，及較長的細(xì)胞壽命。

雖然 T 細(xì)胞相對來說在臨床以及藥物研發(fā)中出現(xiàn)的概率較高，但是從重要性來說比B細(xì)胞還是略遜一籌，最能體現(xiàn)B細(xì)胞對創(chuàng)新藥行業(yè)重要性的一篇文章是《“英勇”的B細(xì)胞，滋養(yǎng)了大半個醫(yī)藥行業(yè)！》

除了作為治療干預(yù)的靶細(xì)胞外，B 細(xì)胞本身也有潛力被改造成 B 細(xì)胞療法，這和 T 細(xì)胞療法、NK 細(xì)胞療法類似，但目前只是概念、鮮有臨床報道。

改造成蛋白工廠
漿細(xì)胞是體內(nèi)分泌抗體的工廠蛋白“工廠”，具有很強(qiáng)的分泌能力和持久性，因此可以利用這一點改造漿細(xì)胞。

在臨床上蛋白替代是蛋白缺陷疾病常用的手段，目前可行的藥物形式包括重組蛋白注射、腺相關(guān)病毒（AAV）基因療法及造血干細(xì)胞移植。

重組蛋白療法成本高，且半衰期短往往需要頻繁注射，用于溶酶體貯積癥等的酶替代療法可能因體內(nèi)分布不佳而受限。AAV 基因療法雖有望實現(xiàn)長期蛋白表達(dá)，但抗 AAV 抗體的存在會限制治療人群，同時兒科患者會隨生長發(fā)生染色體外載體丟失，導(dǎo)致療效下降。

所以改造漿細(xì)胞，讓漿細(xì)胞表達(dá)替代蛋白，就是非常好的解決方案了。

最牛的一點是，漿細(xì)胞本身就分泌抗體，如果能編輯漿細(xì)胞讓它在體內(nèi)分泌治療性抗體那就“吊爆了”！

Immusoft的ISPTM 平臺就是編輯漿細(xì)胞，從而行使蛋白替代的療法。最近該公司用于治療黏多糖貯積癥的，分泌 α-L-艾杜糖苷酶的 B 細(xì)胞療法報道了I 期臨床試驗（NCT05682144）首例患者入組的數(shù)據(jù)。

回輸一年后，患者未出現(xiàn)不良事件，并在最低起始劑量下出現(xiàn)了令人鼓舞的療效信號。

BeBio也是在開發(fā)編輯 B 細(xì)胞療法新銳公司，其進(jìn)展最快的管線BE-101正在開展 I 期試驗（NCT06611436）用于評估分泌 FIX 的編輯后的漿細(xì)胞用于治療乙型血友病。

改造成特定功能 B 細(xì)胞
把外周血或淋巴器官的、已被激活但未分化的 B 細(xì)胞，經(jīng)過體外操作或基因改造，從而誘導(dǎo)期望的免疫反應(yīng)。

改造B細(xì)胞，使其表達(dá)特異的膜BCR。

在 BCR 與抗原結(jié)合后，B 細(xì)胞會內(nèi)吞并降解結(jié)合的抗原，然后通過 MHC-II 分子遞呈，激活特異的 T 細(xì)胞-B 細(xì)胞反應(yīng)。

在另一個相反的方面，調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞（Breg）是 B 細(xì)胞一個亞群，其特征是分泌調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子，如IL-10、IL-35或TGF-β。

Breg 在炎癥環(huán)境中被誘導(dǎo)，且可以在 B 細(xì)胞發(fā)育的多個階段短暫出現(xiàn)，在抑制多種自身免疫性疾病中至關(guān)重要。

因此，通過編輯 Breg，可以強(qiáng)制性地進(jìn)行抗原呈遞，誘導(dǎo)免疫耐受，防止不恰當(dāng)?shù)闹虏⌒宰陨砻庖呖贵w反應(yīng)。

挑戰(zhàn)
為啥B細(xì)胞療法的進(jìn)展遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于 T 細(xì)胞？

這是因為B細(xì)胞亞群的分化狀態(tài)和功能特性區(qū)別太大了，同時在不同階段細(xì)胞所在的組織也不同，所需要的免疫環(huán)境也是千變?nèi)f化的！

因此，在獲取起始細(xì)胞、記憶編輯、誘導(dǎo)激活、培養(yǎng)分化的過程中非常的復(fù)雜。

在非臨床方面，合適的評估 B 細(xì)胞藥物的動物模型對于評估 B 細(xì)胞藥物的療效和安全性非常重要。但是鑒于 B 細(xì)胞發(fā)育過程步驟較多，如何提供合適的穩(wěn)定、長期植入的免疫環(huán)境就很難了！

另外，如果是蛋白替代療法，還需要評價替代蛋白的體內(nèi)分布及其在全身循環(huán)中的可及性，這對指導(dǎo)人試驗的給藥劑量與生物利用度決策至關(guān)重要。

在臨床上，B細(xì)胞治療的挑戰(zhàn)包括生物分布、常規(guī)藥代動力學(xué)參數(shù)、持久性以及由高載體拷貝數(shù)導(dǎo)致的毒性。

總之，編輯 B 細(xì)胞是細(xì)胞治療的差異化邏輯之一，但是這個邏輯上的管線，開發(fā)起來絕對的難于上青天！