基于mRNA-LNP的體內(nèi)CAR-T對天然/適應(yīng)性免疫的系統(tǒng)性調(diào)控作用研究

文章來源公眾號：大魚科學(xué)            作者：大魚科學(xué)

細(xì)胞治療領(lǐng)域正面臨多條技術(shù)路徑的比較——“通用型”與“體內(nèi)制備”之爭，以及“病毒載體”與“LNP遞送”之選。其中，基于LNP遞送mRNA在體內(nèi)生成靶向CD19 CAR-T的研究，已率先進入臨床試驗階段，并顯示出一定的B細(xì)胞清除效果。盡管該技術(shù)的作用機制看似僅是對體外CAR-T制備方式的簡單轉(zhuǎn)換，但最新研究提示，采用mRNA-LNP技術(shù)路線時，可能需要額外考量一個潛在因素——mRNA本身所具有的佐劑效應(yīng)。

01 新冠mRNA疫苗：意想不到的作用
一項回顧性研究分析了接受免疫檢查點抑制劑治療的黑色素瘤或非小細(xì)胞肺癌患者。結(jié)果顯示，在ICI治療啟動后100天內(nèi)接種新冠mRNA疫苗的患者，其腫瘤治療反應(yīng)及生存期均顯著改善（圖1）。尤其在非小細(xì)胞肺癌患者中，接種疫苗組的中位生存期從20.6個月延長至37.3個月。

圖1. 新冠mRNA疫苗接種與腫瘤患者生存期的關(guān)聯(lián)分析。在接受免疫檢查點抑制劑（ICI）治療100天內(nèi)接種新冠mRNA疫苗的患者（藍色曲線）展現(xiàn)出更高的總體生存率。

02  廣泛誘導(dǎo)的系統(tǒng)性抗腫瘤免疫
研究人員在小鼠模型中成功復(fù)現(xiàn)了這一臨床現(xiàn)象：新冠mRNA疫苗與ICI聯(lián)用可顯著延緩腫瘤進展。該協(xié)同效應(yīng)與干擾素α水平升高（圖2A）、脾臟及淋巴結(jié)中腫瘤抗原遞呈細(xì)胞數(shù)量增加（圖2B），以及脾臟和腫瘤組織中腫瘤特異性T細(xì)胞擴增（圖2C）密切相關(guān)，且在多種腫瘤類型中均觀察到類似效果。

圖2. mRNA-LNP誘導(dǎo)的系統(tǒng)性抗腫瘤免疫應(yīng)答（小鼠模型）。mRNA-LNP注射可顯著提升干擾素-α分泌水平（A），增加腫瘤抗原遞呈細(xì)胞數(shù)量（B），并促進腫瘤特異性T細(xì)胞的擴增（C）。

值得注意的是，新冠mRNA疫苗本身并不引發(fā)腫瘤特異性T細(xì)胞的交叉反應(yīng)。因此，上述現(xiàn)象實際反映了mRNA疫苗對抗腫瘤免疫的系統(tǒng)性增強——涵蓋天然免疫與適應(yīng)性免疫、涉及外周淋巴組織與腫瘤微環(huán)境。這一發(fā)現(xiàn)也與作者此前關(guān)于脾臟內(nèi)存在抗腫瘤免疫調(diào)控的觀察相吻合。

03  對體內(nèi)細(xì)胞治療的啟示
無論靶點、形式如何，當(dāng)采用LNP-mRNA作為載體在體內(nèi)生成CAR-T或CAR-NK細(xì)胞時，其對天然免疫和適應(yīng)性免疫的系統(tǒng)性調(diào)控作用依然存在。

這是一把雙刃劍：對腫瘤患者而言，廣泛激活抗腫瘤免疫無疑具有積極意義；然而對于自身免疫性疾病患者，mRNA疫苗所誘導(dǎo)的干擾素水平升高、T細(xì)胞廣泛活化等現(xiàn)象，是否會導(dǎo)致額外的不良事件、并干擾靶向細(xì)胞的清除效果，仍有待明確。

正在進行的針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的LNP-mRNA CAR-T臨床試驗，或許將為這一問題提供更多線索。