微型化雙光子技術(shù)助力發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)隔核GABA能神經(jīng)環(huán)路預(yù)測(cè)性調(diào)控?cái)z水行為

古人云"知足常樂"，《中庸》亦有"過猶不及"之論，這些智慧都指向同一個(gè)道理：凡事皆有其度，恰到好處方為上策。在生物體內(nèi)，這種平衡藝術(shù)同樣展現(xiàn)得淋漓盡致——當(dāng)身體缺水時(shí)會(huì)主動(dòng)尋找水源，一旦需求得到滿足便會(huì)自然停止攝取。這一看似平常的生理過程，實(shí)則體現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)令人嘆為觀止的精密調(diào)控能力。

飲水行為受穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，還能在血液滲透壓發(fā)生變化前迅速調(diào)整，這種現(xiàn)象被稱為預(yù)期性口渴滿足。穩(wěn)態(tài)和預(yù)期信號(hào)在穹窿下器官（SFO）中匯聚；然而，在血液成分變化之前，將外周信息傳遞到SFO的神經(jīng)通路尚不完全清楚。

2025年9月22日，浙江中醫(yī)藥大學(xué)陳忠/汪儀團(tuán)隊(duì)在Nature Neuroscience在線發(fā)表題為“A bottom-up septal inhibitory circuit mediates anticipatory control of drinking”的研究論文，研究揭示了小鼠內(nèi)側(cè)隔核（MS）向SFO傳導(dǎo)的抑制性環(huán)路，該通路參與調(diào)控小鼠飲水行為的預(yù)期性控制。MSγ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元通過整合口腔線索和追蹤胃腸道信號(hào)來(lái)編碼水分飽足信號(hào)。這些神經(jīng)元接收來(lái)自臂旁核的信號(hào)，并將信號(hào)傳遞給SFO中的CaMKII神經(jīng)元，形成自下而上的活性通路以防止過度飲水。當(dāng)該通路受損時(shí)，會(huì)導(dǎo)致飲水過量并引發(fā)低鈉血癥。

論文上線截圖

首先，研究人員通過逆行追蹤和FosTrap發(fā)現(xiàn)，MS不僅是控制飲水行為的重要中樞SFO得重要上游之一，且MS的GABA能神經(jīng)元在水飽足狀態(tài)下顯著激活。

考慮到MSvGAT-SFO回路在飲水行為中的復(fù)雜性，研究人員利用超維景微型化雙光子顯微鏡開展了鈣成像記錄，結(jié)果顯示這些神經(jīng)元在飲水過程中呈現(xiàn)雙相性活動(dòng)模式：在舔舐開始時(shí)快速抑制，隨后在飲水過程中逐漸增強(qiáng)活動(dòng)。提示MS的GABA能神經(jīng)元同時(shí)編碼兩類先行信息：第一，舔舐相關(guān)的口腔即時(shí)反饋的抑制信號(hào)；第二，隨后來(lái)自胃腸道的信號(hào)的激活 “慢信號(hào)” 。

通過精確操控這一神經(jīng)環(huán)路，研究人員發(fā)現(xiàn)光遺傳學(xué)選擇性激活這條MS-SFO的GABA能神經(jīng)環(huán)路可以立即終止口渴小鼠的飲水行為；而抑制這條通路，則會(huì)讓已經(jīng)喝飽的小鼠繼續(xù)喝水，說(shuō)明該回路對(duì)飲水具有“狀態(tài)依賴的雙向調(diào)控”：在口渴狀態(tài)下激活MS→SFO環(huán)路帶來(lái)即時(shí)“止飲”，并呈正價(jià)效應(yīng)；在水飽狀態(tài)下抑制該通路則產(chǎn)生負(fù)價(jià)驅(qū)動(dòng)，誘發(fā)“假性口渴”而延長(zhǎng)飲水。

為了探索投射至SFO的隔核GABA能神經(jīng)元的分子特征，研究團(tuán)隊(duì)采用空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（spatial-seq）技術(shù)，發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元與毗鄰的內(nèi)側(cè)前視區(qū)（MnPO）的GABA能神經(jīng)元在基因表達(dá)上存在顯著差異。具體而言，MnPO的GABA能神經(jīng)元主要由胰高血糖素樣肽1受體（glucagon-like peptide 1 receptor, GLP1r）基因標(biāo)記，而SFO投射的隔核GABA能神經(jīng)元?jiǎng)t選擇性表達(dá)SRY框轉(zhuǎn)錄因子6 (SRY-Box Transcription Factor 6, Sox6)。Sox6被認(rèn)為在體液平衡調(diào)控中發(fā)揮重要作用。


接下來(lái)，研究人員界定了 MS GABA 能神經(jīng)元的下游 SFO 功能細(xì)胞類型。首先，狂犬病毒單突觸示蹤與電生理證明了SFO的興奮性CaMKII神經(jīng)元是MS GABA能神經(jīng)元的主要直接下游，二者形成抑制性單突觸連接。進(jìn)一步功能連接實(shí)驗(yàn)表明，激活MS GABA能神經(jīng)元可以光跟隨性地即刻抑制SFOCaMKII鈣活動(dòng)。關(guān)鍵的是，當(dāng)在脫水狀態(tài)下激活SFOCaMKII神經(jīng)元，可顯著逆轉(zhuǎn)光激活MSvGAT-SFO環(huán)路所產(chǎn)生的抑制攝水效應(yīng)，表明SFOCaMKII神經(jīng)元是這條抑制性環(huán)路調(diào)控飲水的核心“效應(yīng)器” 。


那么，這些MS的GABA能神經(jīng)元是如何知道我們已經(jīng)喝夠水了呢？研究發(fā)現(xiàn)，這些神經(jīng)元能夠同時(shí)接收來(lái)自PBN輸入的口腔和胃腸道信號(hào)，并將這些感官信息整合后傳遞至下SFO，從而調(diào)控飲水行為。PBN作為關(guān)鍵信號(hào)的中轉(zhuǎn)站，將口腔和胃腸道的感覺信息傳遞至MS區(qū)的GABA能神經(jīng)元，為飲水調(diào)控提供了一個(gè)更完整的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)框架。切斷PBN至MS的信號(hào)輸入后，MS GABA神經(jīng)元在飲水過程中的鈣活動(dòng)也被 “鈍化”，小鼠會(huì)過度飲水并發(fā)生低鈉血癥——這就像是沒有了"剎車"的車輛，一路狂奔導(dǎo)致事故。


【參考文獻(xiàn)】
Xu L, Sun Y, Huang C, et al. A bottom-up septal inhibitory circuit mediates anticipatory control of drinking. Nat Neurosci. Published online September 22, 2025. doi:10.1038/s41593-025-02056-4