腫瘤微環(huán)境（Tumor Microenvironment, TME）是腫瘤細(xì)胞賴以生存的復(fù)雜內(nèi)環(huán)境，其組分構(gòu)成與功能狀態(tài)直接調(diào)控腫瘤的增殖、代謝、侵襲及轉(zhuǎn)移過(guò)程，同時(shí)深刻影響抗癌藥物的療效與腫瘤耐藥性的產(chǎn)生。近年來(lái)，針對(duì) TME 組分的靶向治療已成為腫瘤治療領(lǐng)域的核心方向之一，本文將系統(tǒng)闡述 TME 的組成特征，并基于不同組分的功能機(jī)制，梳理當(dāng)前主流的靶向治療策略。
一、腫瘤微環(huán)境的核心組分構(gòu)成
TME 是由細(xì)胞組分、細(xì)胞外基質(zhì)及可溶性分子共同構(gòu)成的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)，各組分間通過(guò)復(fù)雜的信號(hào)通路相互作用，形成支持腫瘤發(fā)展的 “免疫抑制性微環(huán)境”，具體包括以下四類核心組分：
免疫細(xì)胞群體
涵蓋適應(yīng)性免疫細(xì)胞與固有免疫細(xì)胞，是 TME 中調(diào)控免疫應(yīng)答的關(guān)鍵力量。主要包括：T 淋巴細(xì)胞（尤其是細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞）、B 淋巴細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）、樹(shù)突狀細(xì)胞（Dendritic Cells, DCs）、自然殺傷細(xì)胞（Natural Killer Cells, NKs）、中性粒細(xì)胞及髓系來(lái)源抑制性細(xì)胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs）。其中，TAMs 與 MDSCs 是介導(dǎo)免疫抑制的核心細(xì)胞，可通過(guò)分泌細(xì)胞因子抑制 T 細(xì)胞活化，幫助腫瘤逃避免疫監(jiān)視。
基質(zhì)細(xì)胞群體
為腫瘤生長(zhǎng)提供結(jié)構(gòu)支撐與營(yíng)養(yǎng)供給，主要包括癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）、周細(xì)胞及間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞。CAFs 可通過(guò)分泌膠原纖維重塑細(xì)胞外基質(zhì)，并釋放生長(zhǎng)因子（如 EGF、FGF）促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，同時(shí)通過(guò)表達(dá) PD-L1 參與免疫抑制。
細(xì)胞外基質(zhì)與可溶性分子
細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular Matrix, ECM）由膠原、糖蛋白、彈性蛋白及蛋白多糖構(gòu)成，其過(guò)度沉積會(huì)增加組織硬度，促進(jìn)腫瘤侵襲；可溶性分子包括生長(zhǎng)因子（VEGF、TGF-β）、細(xì)胞因子（IL-10、TGF-β）、趨化因子（CCL2、CXCL8）及細(xì)胞外小泡（Extracellular Vesicles, EVs），可通過(guò)旁分泌作用調(diào)控細(xì)胞增殖、免疫細(xì)胞招募及血管生成。
血管與淋巴網(wǎng)絡(luò)
腫瘤細(xì)胞的快速增殖依賴新生血管提供氧氣與營(yíng)養(yǎng)，同時(shí)通過(guò)淋巴血管實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。TME 中的血管內(nèi)皮細(xì)胞存在結(jié)構(gòu)異常，通透性增加，不僅影響藥物遞送效率，還可通過(guò)分泌 VEGF 維持免疫抑制狀態(tài)。
二、腫瘤微環(huán)境的靶向治療策略
針對(duì) TME 不同組分的功能機(jī)制，當(dāng)前靶向治療策略可分為 “免疫細(xì)胞調(diào)控”“基質(zhì)與血管靶向” 兩大方向，通過(guò)逆轉(zhuǎn)免疫抑制、破壞營(yíng)養(yǎng)供給，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的精準(zhǔn)抑制。
（一）免疫細(xì)胞靶向治療策略
免疫細(xì)胞是 TME 中抗腫瘤免疫的核心執(zhí)行者，靶向調(diào)控免疫細(xì)胞功能、激活抗腫瘤免疫應(yīng)答，是當(dāng)前免疫治療的主流方向，具體包括以下四類細(xì)胞靶向策略：
1. T 淋巴細(xì)胞靶向治療
T 細(xì)胞（尤其是細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞）是清除腫瘤細(xì)胞的核心效應(yīng)細(xì)胞，腫瘤通過(guò)激活 “免疫檢查點(diǎn)” 通路抑制 T 細(xì)胞功能，因此靶向免疫檢查點(diǎn)或改造 T 細(xì)胞，是增強(qiáng)其抗腫瘤活性的關(guān)鍵手段。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑
PD-1/PD-L1 抑制劑：PD-1 受體表達(dá)于活化 T 細(xì)胞表面，腫瘤細(xì)胞通過(guò)高表達(dá) PD-L1 與 PD-1 結(jié)合，傳遞 “免疫抑制信號(hào)”，抑制 T 細(xì)胞活化。PD-1/PD-L1 抑制劑可阻斷二者結(jié)合，解除 T 細(xì)胞的 “功能封印”，恢復(fù)其腫瘤殺傷能力，目前已獲批用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等多種實(shí)體瘤治療。
CTLA-4 抑制劑：CTLA-4 表達(dá)于 T 細(xì)胞表面，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 B7 分子抑制 T 細(xì)胞活化。以 Ipilimumab 為代表的 CTLA-4 抑制劑，可通過(guò)阻斷 CTLA-4/B7 相互作用，增強(qiáng) T 細(xì)胞的增殖與活化，在黑色素瘤治療中可顯著延長(zhǎng)患者生存期。
新興靶點(diǎn)抑制劑：針對(duì) LAG3、TIM3、TIGIT 等免疫檢查點(diǎn)的抑制劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，此類靶點(diǎn)在 T 細(xì)胞耗竭過(guò)程中高表達(dá)，其抑制劑可與 PD-1/PD-L1 抑制劑協(xié)同作用，進(jìn)一步增強(qiáng) T 細(xì)胞功能。
T 細(xì)胞改造技術(shù)
通過(guò)基因編輯技術(shù)強(qiáng)化 T 細(xì)胞的腫瘤識(shí)別與殺傷能力，包括嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（CAR-T）療法與 T 細(xì)胞受體（TCR）編輯技術(shù)，目前在血液系統(tǒng)腫瘤中已取得顯著療效，實(shí)體瘤領(lǐng)域的相關(guān)研究正在推進(jìn)。
2. 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）靶向治療
TAMs 在 TME 中以 “M2 型”（免疫抑制型）為主，可通過(guò)分泌 IL-10、TGF-β 抑制免疫應(yīng)答，同時(shí)促進(jìn)血管生成與腫瘤轉(zhuǎn)移，其數(shù)量與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。當(dāng)前靶向策略主要包括清除 TAMs、重塑 TAMs 功能兩類：
清除 TAMs 或阻斷其招募
CSF1R 抑制劑：CSF1R 是調(diào)控單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞的關(guān)鍵受體，其抑制劑可通過(guò)阻斷 CSF1/CSF1R 信號(hào)通路，減少 TAMs 的存活與增殖，同時(shí)促進(jìn) M2 型 TAMs 向 M1 型（促炎型）轉(zhuǎn)化。
CCL2/CCR2 抑制劑：CCL2 是招募單核細(xì)胞向 TME 遷移的關(guān)鍵趨化因子，其受體為 CCR2。CCL2/CCR2 抑制劑可阻斷單核細(xì)胞的招募過(guò)程，減少 TAMs 的來(lái)源。
重塑 TAMs 功能
CD47/SIRPα 拮抗劑：CD47 表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，通過(guò)與 TAMs 表面的 SIRPα 結(jié)合傳遞 “不要吃我” 信號(hào)，抑制 TAMs 的吞噬功能。拮抗劑可阻斷二者結(jié)合，增強(qiáng) TAMs 對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬能力。
共刺激分子激活：TAMs 表面的 CD40 分子可通過(guò)結(jié)合 CD40L 激活 T 細(xì)胞，CD40 激動(dòng)劑可增強(qiáng) TAMs 的抗原呈遞能力，同時(shí)促進(jìn) M1 型 TAMs 極化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。
關(guān)鍵信號(hào)通路抑制劑：PI3Kγ 與 TREM2 是調(diào)控 TAMs 免疫抑制功能的關(guān)鍵分子，其抑制劑可通過(guò)阻斷相關(guān)信號(hào)通路，抑制 TAMs 的免疫抑制活性，恢復(fù)抗腫瘤免疫。
3. 樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）靶向治療
DCs 是 “抗原呈遞細(xì)胞” 的核心，可通過(guò)攝取腫瘤抗原并呈遞給 T 細(xì)胞，啟動(dòng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。腫瘤通過(guò)抑制 DCs 的成熟與功能，削弱免疫應(yīng)答，因此靶向 DCs 的策略主要聚焦于增強(qiáng)其數(shù)量與功能：
DCs 擴(kuò)增與活化
FLT3L 應(yīng)用：FLT3L 是 DCs 分化與存活的關(guān)鍵細(xì)胞因子，外源性 FLT3L 可誘導(dǎo)體內(nèi) DCs 的擴(kuò)增，增加腫瘤內(nèi) DCs 數(shù)量，增強(qiáng)抗原呈遞能力。
GM-CSF 調(diào)控：GM-CSF 可促進(jìn) DCs 的增殖、成熟與活化，在臨床中常與腫瘤抗原聯(lián)合使用，增強(qiáng) DCs 的抗原呈遞效率。
DCs 疫苗技術(shù)
通過(guò)體外負(fù)載腫瘤抗原的 DCs 疫苗，可精準(zhǔn)激活體內(nèi) T 細(xì)胞的抗腫瘤應(yīng)答，目前在黑色素瘤、前列腺癌等領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)中已顯示出良好的安全性與免疫原性。
4. 其他免疫細(xì)胞靶向治療
針對(duì) NK 細(xì)胞、MDSCs 等免疫細(xì)胞的靶向策略也在研究中，例如 NK 細(xì)胞激活劑可增強(qiáng)其腫瘤殺傷能力，MDSCs 清除劑可減少免疫抑制細(xì)胞的數(shù)量，進(jìn)一步優(yōu)化 TME 的免疫狀態(tài)。
（二）基質(zhì)細(xì)胞與血管系統(tǒng)靶向治療策略
基質(zhì)細(xì)胞與血管系統(tǒng)是腫瘤生長(zhǎng)的 “結(jié)構(gòu)與營(yíng)養(yǎng)支撐”，靶向此類組分可破壞腫瘤的生存環(huán)境，同時(shí)改善藥物遞送效率。
1. 血管系統(tǒng)靶向治療
腫瘤新生血管是其獲取營(yíng)養(yǎng)與氧氣的關(guān)鍵，抗血管生成治療可通過(guò)抑制血管生成、改善血管結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制：
VEGF/VEGFR 抑制劑
以貝伐珠單抗為代表的 VEGF 單克隆抗體，可通過(guò)結(jié)合 VEGF 阻斷其與 VEGFR 的結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移，減少新生血管形成；舒尼替尼、阿帕替尼等小分子 VEGFR 抑制劑，可通過(guò)抑制 VEGFR 的酪氨酸激酶活性，阻斷血管生成信號(hào)通路。
其他血管靶點(diǎn)抑制劑
針對(duì) Ang2、Tie2 等血管生成相關(guān)靶點(diǎn)的抑制劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，可與 VEGF 抑制劑協(xié)同作用，進(jìn)一步改善血管正常化，增強(qiáng)藥物遞送效率。
2. 細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）靶向治療
腫瘤 ECM 的過(guò)度沉積會(huì)增加組織硬度，促進(jìn)腫瘤侵襲，同時(shí)阻礙藥物滲透，靶向 ECM 的策略主要包括降解 ECM 與抑制其合成：
ECM 降解劑
透明質(zhì)酸酶可降解 ECM 中的透明質(zhì)酸，減少組織間隙壓力，改善藥物滲透；膠原酶可降解膠原纖維，破壞 ECM 的結(jié)構(gòu)支撐，抑制腫瘤侵襲。
ECM 合成抑制劑
LOX 酶是調(diào)控膠原交聯(lián)的關(guān)鍵酶，其抑制劑可通過(guò)抑制 LOX 活性，減少 ECM 的過(guò)度沉積，降低組織硬度，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。
3. 癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）靶向治療
CAFs 通過(guò)分泌生長(zhǎng)因子、重塑 ECM 支持腫瘤生長(zhǎng)，當(dāng)前靶向策略主要包括抑制 CAFs 的活化與功能：
CAFs 活化抑制劑
TGF-β 抑制劑可阻斷 TGF-β 介導(dǎo)的 CAFs 活化信號(hào)，減少 CAFs 的增殖與功能； Hedgehog 信號(hào)通路抑制劑可抑制 CAFs 的活化，減少 ECM 合成。
CAFs 功能阻斷劑
針對(duì) CAFs 分泌的 FGF、EGF 等生長(zhǎng)因子的抑制劑，可阻斷其對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖支持，同時(shí)減少免疫抑制分子的表達(dá)。
三、腫瘤微環(huán)境靶向治療的挑戰(zhàn)與展望
TME 的復(fù)雜性與動(dòng)態(tài)性是靶向治療的核心挑戰(zhàn)：?jiǎn)我话悬c(diǎn)治療易導(dǎo)致腫瘤通過(guò)重塑 TME 產(chǎn)生耐藥性，例如抗血管生成治療可能誘導(dǎo) TAMs 向 M2 型極化，增強(qiáng)免疫抑制；同時(shí)，不同腫瘤類型的 TME 組成存在異質(zhì)性，需結(jié)合腫瘤分型制定個(gè)體化治療方案。
未來(lái)，TME 靶向治療的發(fā)展方向?qū)⒕劢褂?“聯(lián)合治療策略”：例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)合，可通過(guò)改善血管正常化增強(qiáng) T 細(xì)胞浸潤(rùn)；TAMs 靶向藥物與 DCs 疫苗聯(lián)合，可協(xié)同激活抗腫瘤免疫。此外，基于 TME 組分的精準(zhǔn)分型技術(shù)（如單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組），將為個(gè)體化聯(lián)合治療提供更精準(zhǔn)的指導(dǎo)，推動(dòng) TME 靶向治療從 “廣譜干預(yù)” 向 “精準(zhǔn)調(diào)控” 邁進(jìn)。
腫瘤微環(huán)境相關(guān)研究服務(wù)哪里有？
樂(lè)備實(shí)基因水平技術(shù)平臺(tái)中可用于腫瘤微環(huán)境研究
| 技術(shù)平臺(tái) |
技術(shù)類型 |
核心原理 / 特點(diǎn) |
在腫瘤微環(huán)境研究中的潛在應(yīng)用 |
| Bulk 轉(zhuǎn)錄組測(cè)序 |
基因水平 |
對(duì)樣本中整體基因進(jìn)行分析，可獲取基因表達(dá)相關(guān)信息，能從全局層面反映基因表達(dá)的整體情況 |
可全面檢測(cè)腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞（如 T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）、基質(zhì)細(xì)胞等各類細(xì)胞的基因表達(dá)差異，篩選與腫瘤微環(huán)境調(diào)控（如免疫抑制、血管生成）相關(guān)的關(guān)鍵基因，挖掘影響微環(huán)境狀態(tài)的整體表達(dá)趨勢(shì) |
| PCR 芯片 (PCR Array) |
基因水平 |
采用高通量實(shí)時(shí)定量 PCR 技術(shù)，聚焦信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、生物過(guò)程或疾病研究通路中的一組基因，可實(shí)現(xiàn)特定基因的精準(zhǔn)表達(dá)分析，支持生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、藥物研發(fā)等場(chǎng)景 |
針對(duì)腫瘤微環(huán)境相關(guān)的信號(hào)通路（如免疫炎癥通路、細(xì)胞外基質(zhì)重塑通路、細(xì)胞增殖調(diào)控通路），檢測(cè)通路內(nèi)基因的表達(dá)變化，快速篩選腫瘤微環(huán)境特異性生物標(biāo)志物，為后續(xù)微環(huán)境機(jī)制研究、腫瘤相關(guān)藥物研發(fā)提供基因表達(dá)數(shù)據(jù)支撐 |
| 逆轉(zhuǎn)錄 RT-PCR |
基因水平 |
結(jié)合 RT-PCR 與 qPCR 技術(shù)，先將 mRNA 逆轉(zhuǎn)錄為 cDNA，再以 cDNA 為模板進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光 PCR 分析，包含探針?lè)ê腿玖戏▋煞N檢測(cè)方式，可精準(zhǔn)定量特定基因的表達(dá)水平 |
對(duì)腫瘤微環(huán)境中已初步篩選出的關(guān)鍵基因（如免疫檢查點(diǎn)分子 PD-L1、細(xì)胞因子 IL-6、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 VEGF）進(jìn)行精準(zhǔn)定量驗(yàn)證，明確目標(biāo)基因在不同腫瘤微環(huán)境區(qū)域或疾病階段的表達(dá)差異，為研究基因在微環(huán)境中的功能提供定量依據(jù) |
| 聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng) (PCR) |
基因水平 |
能在體外快速擴(kuò)增特定 DNA 片段，可應(yīng)用于基因表達(dá)、基因分型、分子克隆、測(cè)序等基礎(chǔ)研究場(chǎng)景 |
擴(kuò)增腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞的特定 DNA 片段（如基因突變位點(diǎn)），輔助分析腫瘤細(xì)胞的分子特征；也可為腫瘤微環(huán)境相關(guān)基因的分子克隆、測(cè)序等后續(xù)深入研究提供足量 DNA 模板，支撐微環(huán)境機(jī)制探索 |
樂(lè)備實(shí)是國(guó)內(nèi)專注于提供高質(zhì)量蛋白檢測(cè)以及組學(xué)分析服務(wù)的實(shí)驗(yàn)服務(wù)專家，自2018年成立以來(lái)，樂(lè)備實(shí)不斷尋求突破，公司的服務(wù)技術(shù)平臺(tái)已擴(kuò)展到單細(xì)胞測(cè)序、空間多組學(xué)、流式檢測(cè)、超敏電化學(xué)發(fā)光、Luminex多因子檢測(cè)、抗體芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫組化、DSP空間多組學(xué)等30多個(gè)，建立起了一套涵蓋基因、蛋白、細(xì)胞以及組織水平實(shí)驗(yàn)的完整檢測(cè)體系。
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