T細胞融合脂質體賦予過繼性T細胞免疫功能以增強實體瘤治療效果的研究
文章來源公眾號：iNature 作者：iNature
過繼性T細胞療法在部分血液系統(tǒng)腫瘤中已取得顯著成效，但針對實體瘤的療效仍受多重免疫學挑戰(zhàn)限制，如T細胞腫瘤浸潤不足、腫瘤細胞免疫耐受及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）等問題。2025 年 10 月 7 日，中山大學李明強、陶玉和吉林大學姚浩琛共同通訊在Advanced Materials在線發(fā)表題為“Immuno-Packed T-Cell-Fusogenic Liposome Empowers Adoptive T Cell Therapy for Solid Tumor Treatment”的研究論文。該研究報道了一種一步式細胞工程策略，通過“免疫包裹型T細胞融合脂質體（IMPACTFUL）”增強實體瘤的T細胞治療效果。借助膜融合作用，IMPACTFUL可同時實現(xiàn)兩項功能：一是在治療性T細胞表面修飾DPPA肽，二是將載有白細胞介素-12（IL-12）mRNA的磁性納米顆粒（MNP/IL-12）遞送至T細胞胞質內(nèi)。
其中，MNP/IL-12的內(nèi)化使T細胞具備兩大優(yōu)勢：在外部磁場作用下高效靶向腫瘤，同時通過表達IL-12逆轉腫瘤微環(huán)境；而T細胞表面呈現(xiàn)的DPPA肽則能通過PD-L1checkpoint阻斷（免疫檢查點阻斷），幫助T細胞突破腫瘤細胞的免疫耐受。在小鼠實體瘤模型中，經(jīng)IMPACTFUL改造的T細胞展現(xiàn)出更優(yōu)的腫瘤浸潤能力，能有效抵抗T細胞耗竭，并誘導形成更利于抗腫瘤的促炎型腫瘤微環(huán)境。與未修飾T細胞相比，其對腫瘤生長的抑制效果顯著增強。綜上，IMPACTFUL可通過一步操作賦予T細胞多種互補功能，從而強化過繼性T細胞療法的療效。該策略為提升T細胞療法對實體瘤的治療效果提供了多功能平臺，有望推動其向臨床轉化的進程。
過繼性T細胞輸注療法通過提取患者來源的T細胞、進行體外工程改造與擴增，再回輸至患者體內(nèi)，已在部分血液系統(tǒng)腫瘤治療中展現(xiàn)出優(yōu)勢，其中嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法的效果尤為顯著。然而，該療法針對實體瘤的療效仍不盡人意，主要受T細胞向腫瘤組織浸潤不足、腫瘤細胞誘導的免疫耐受以及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）的制約。過繼轉移的T細胞的有效浸潤受到血管內(nèi)皮屏障和T細胞上缺乏粘附分子的阻礙，即便T細胞成功浸潤，腫瘤細胞通過上調免疫檢查點蛋白等逃避免疫識別的機制，也會削弱T細胞的殺傷效力。此外，腫瘤微環(huán)境中普遍存在的免疫抑制性細胞因子與調節(jié)性免疫細胞，也會抑制回輸T細胞的活化與增殖。因此，亟需一種能為T細胞賦予多重功能、同步解決上述問題的T細胞工程策略，以提升實體瘤治療效果。
近年來，研究人員已開發(fā)出多種為過繼性T細胞賦予特定功能的策略，用于實體瘤治療。如將磁性納米顆粒（MNP）導入T細胞后，可在外部磁場引導下促進T細胞向實體瘤內(nèi)浸潤，或通過肽、適配體等分子對T細胞表面進行修飾，使其能靶向腫瘤相關免疫檢查點，主動識別并對抗腫瘤細胞的免疫耐受機制。此外，還可通過核酸載體改造T細胞，使其表達促炎細胞因子，通過抑制免疫抑制性細胞因子功能、招募抗腫瘤免疫細胞、減少調節(jié)性免疫細胞數(shù)量，緩解腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)。然而，這些策略均聚焦于單一功能，僅能為T細胞賦予某一種能力，無法同時應對實體瘤帶來的復雜挑戰(zhàn)。構建兼具高效腫瘤浸潤、突破免疫耐受、逆轉免疫抑制微環(huán)境三重功能的多能T細胞，已成為重要研究目標。由于單一T細胞內(nèi)不同改造靶點的亞細胞定位存在差異，現(xiàn)有工程改造過程耗時費力，嚴重阻礙了多能T細胞的開發(fā)。因此，迫切需要建立一個集成化T細胞工程平臺，實現(xiàn)對T細胞內(nèi)不同亞細胞區(qū)域多個靶點的同步修飾，從而賦予其全面抗腫瘤功能。
圖1 免疫包裹型T細胞融合脂質體改造過繼性T細胞的流程及作用機制示意圖（摘自Advanced Materials）
近期，該團隊報道了一種基于膜融合的一步式細胞工程策略，可用于構建多能細胞。該策略采用核-殼結構的融合性脂質體，這類脂質體能夠與細胞質膜發(fā)生融合。融合過程中，脂質體的脂質殼層會整合到細胞膜中，同時將其核心內(nèi)容物遞送至細胞質內(nèi)。借助脂質體核、殼組分的獨特分布特性，這種融合性脂質體可簡化對不同亞細胞定位靶點的改造流程，有望高效構建多能T細胞。
該研究開發(fā)了一種“免疫包裹型T細胞融合脂質體（IMPACTFUL）”，用于構建兼具高效腫瘤浸潤、突破腫瘤免疫耐受、調控免疫抑制微環(huán)境功能的多能T細胞。該IMPACTFUL系統(tǒng)由兩部分構成：一是修飾有DPPA肽的融合性脂質層，二是由聚乙烯亞胺包覆的磁性納米顆粒（MNP-PEI）與白細胞介素-12（IL-12）mRNA形成的核心（MNP/IL-12）。當IMPACTFUL與T細胞膜融合后，修飾有DPPA肽的脂質層會錨定在T細胞表面，同時MNP/IL-12核心會被釋放到T細胞胞質中，形成經(jīng)IMPACTFUL改造的T細胞（IMPACTFUL@T細胞）�；剌旙w內(nèi)后，IMPACTFUL@T細胞可借助胞內(nèi)磁性納米顆粒，在外部磁場引導下向腫瘤區(qū)域富集。隨后，其表面呈現(xiàn)的DPPA主動靶向肽能阻斷腫瘤細胞表面的PD-L1免疫檢查點，增強T細胞的細胞毒性。同時，IMPACTFUL@T細胞表達的IL-12可逆轉免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，激活腫瘤浸潤免疫細胞的抗腫瘤免疫功能。在B16F10荷瘤小鼠模型中，經(jīng)IMPACTFUL改造的多能T細胞可使腫瘤生長顯著延緩82.3%；與抗PD-1療法聯(lián)合使用時，還能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果。綜上，IMPACTFUL有望成為優(yōu)化T細胞改造的集成化平臺，進而提升免疫療法對實體瘤的治療效果。
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