白細胞介素‐7（IL7）的結構、功能以及主要應用
白介素‐7（IL-7）是一種約25 kDa的可溶性Ⅰ型細胞因子，結構預測為典型的四螺旋束構象。人IL7基因位于8號染色體長臂的21.13區(qū)（即8q21.13）。IL-7受體為異二聚體，由IL-7Rα（CD127）與共用γ鏈（CD132）組成。IL-7與受體結合后，促使受體關聯(lián)的Janus激酶JAK1和JAK3激活，進而磷酸化并激活STAT5；同時激活PI3K–Akt和Src激酶等信號通路。下游STAT5進入細胞核，調控靶基因表達，顯著上調抗凋亡因子Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等的表達，并抑制促凋亡的Bax、Bim、Bad等分子。這一系列信號通路協(xié)調起保護性作用，促進淋巴細胞的增殖與存活。
IL-7結合IL-7Rα/γc受體后激活JAK1/JAK3→STAT5以及PI3K→Akt等通路，誘導Bcl-2家族抗凋亡蛋白表達，抑制促凋亡蛋白（如Bax、Bad、Bim）表達。
圖1 IL-7受體（IL-7Rα/CD127 + γ鏈）信號轉導示意圖 IL-7結合后激活JAK1/JAK3和PI3K-Akt/STAT5等通路，引發(fā)抗凋亡基因（Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等）表達增多。
IL-7在淋巴細胞發(fā)育中發(fā)揮關鍵作用。胚胎及造血基質細胞分泌IL-7，調節(jié)T細胞和B細胞的分化和增殖。在小鼠中，缺失IL-7或IL-7受體會導致嚴重的T細胞生成障礙，表現(xiàn)為胸腺細胞數(shù)量減少和T/B細胞發(fā)育受阻；同樣，人類IL-7Rα缺陷可引起T^-B^+NK^+型SCID（嚴重聯(lián)合免疫缺陷）。IL-7還參與早期淋巴細胞基因重排過程（促進TCRγ、TCRβ和Ig重鏈重排），對T/B細胞譜系的形成至關重要。
在外周，IL-7是維持成熟T細胞存活和功能的關鍵因子。IL-7促進外周成熟T細胞（尤其是Naïve和中心記憶T細胞）的生存和穩(wěn)態(tài)增殖；IL-7敲除小鼠外周T細胞顯著減少。IL-7通過誘導抗凋亡分子（如Bcl-2家族）和提高葡萄糖攝取來增強T細胞活力。研究表明，IL-7能夠促進T細胞表面葡萄糖轉運體GLUT1的轉移和功能，從而增強葡萄糖攝取以滿足能量需求。這一過程依賴STAT5介導的Akt激活：IL-7首先激活STAT5轉錄活性，繼而上調Akt，雙重作用最終使GLUT1轉運到細胞表面，從而提高細胞對葡萄糖的攝取并防止凋亡。
此外，IL-7對T細胞記憶形成和免疫記憶維持也很重要。IL-7信號缺失會損害記憶型CD4^+和CD8^+ T細胞的產生和存續(xù)�？傮w而言，IL-7通過協(xié)調細胞增殖、抗凋亡和能量代謝等多種機制，對T細胞（以及在某種程度上B細胞）的生存、穩(wěn)態(tài)和免疫記憶形成起著不可替代的作用。
在體外細胞培養(yǎng)體系中，IL-7常作為重要的生長因子使用，尤其用于T細胞、CAR-T細胞和調節(jié)性T細胞的擴增。與傳統(tǒng)的IL-2培養(yǎng)相比，加入IL-7及其他γ鏈細胞因子（如IL-15）的培養(yǎng)方案可顯著提高細胞擴增率和存活率，同時維持較少分化的表型。例如，有研究發(fā)現(xiàn)，B/I激活的特異性T細胞在IL-7/IL-15培養(yǎng)條件下增殖速度更快，最終活細胞產量是IL-2培養(yǎng)的5–10倍，且含有更多CD8^+中央記憶表型細胞。IL-2和IL-7的協(xié)同作用對活化CD4^+ T細胞增殖和存活十分有利；另一項研究還顯示，用IL-7和IL-15替代IL-2培養(yǎng)人Treg細胞，可獲得更高的擴增倍數(shù)和細胞產量（IL-7/15方案14天下來擴增716倍 vs IL-2方案323倍），存活率也明顯提高。
圖3 Treg 表達功能性 IL-15 受體 α 鏈 (CD215) 并響應 IL-7 和 IL-15 的組合而增殖
圖4 模型預測的不同細胞因子組合下活化CD4 + T細胞的生長率（單位： hr ）。
該模型在生長研究中考察的整個濃度空間內進行評估，并生成了該圖譜，其中包含所有可能的IL-2組合。IL-2∈ [0–40 ng/mL]，IL-7∈[0–100 ng/mL]和 IL-15∈[0–100 ng/mL]。右側顯示了以 (hr −1 ) 為單位的生長速率刻度，黃色代表增殖最快，深藍色代表增殖最慢。
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細胞因子組合培養(yǎng)：研究表明IL-2與IL-7具有協(xié)同作用，二者共同存在時能促進CD4^+ T細胞增殖和存活；加入IL-15的三因子體系亦能進一步提高擴增效果。
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IL-7+IL-15培養(yǎng)：IL-7與IL-15聯(lián)合培養(yǎng)獲得的T細胞擴增效率和產量均顯著優(yōu)于單用IL-2。例如，在抗原激活的T細胞擴增實驗中，IL-7/IL-15培養(yǎng)得到的細胞擴增速度更快、總產量更高，且具有更多的中心記憶（CD62L^+CD45RA^-）表型。
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增強存活性：IL-7/IL-15培養(yǎng)的人Treg細胞在14天擴增終點時，活細胞率達82%，遠高于傳統(tǒng)IL-2培養(yǎng)（68%）；而且IL-7/15培養(yǎng)的Treg對凋亡刺激（如Fas抗體）更具抵抗力，凋亡率顯著降低。
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CAR-T細胞培養(yǎng)：在CAR-T體外制備過程中添加IL-7，可富集更多干細胞樣的記憶T細胞群體并減少耗竭標志物的表達。一項研究表明，不經(jīng)CD3激活而僅用IL-7培養(yǎng)的CD19 CAR-T細胞（“NICE CAR-T”）在擴增后表現(xiàn)出更多的記憶干細胞表型（CD45RA^+CCR7^+CD95^+）、更低的PD-1/LAG-3耗竭標志物表達，以及更強的增殖潛能。
這些結果提示，在體外擴增和制備免疫細胞時，IL-7聯(lián)合使用可以有效提高細胞產量、延長存活并維持更佳的免疫表型，為細胞治療制劑的優(yōu)化提供了重要手段。
白介素‐7在細胞治療中的應用在細胞免疫治療中，IL-7作為輔助因子受到廣泛關注，可增強過繼轉移細胞（CAR-T、TIL、TCR-T等）的效能并促進淋巴細胞再生：
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CAR-T細胞：將IL-7基因與CAR結構融合的策略可顯著提高CAR-T的功能與持久性。比如，將IL-7融入B7-H3靶向CAR結構的細胞中，使CAR-T細胞在體外擴增后表現(xiàn)出更強的增殖能力和持續(xù)的細胞毒性，同時其表面PD-1、LAG-3等耗竭標志物表達降低。此外，給體內接受CAR-T治療的模型小鼠注射長效IL-7（如與Fc融合的rhIL-7-hyFc）可大幅增強CAR-T細胞的擴增、在體存留和抗腫瘤活性，使小鼠獲得長期無瘤存活。
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聯(lián)合免疫增強策略：IL-7與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用已成為研究熱點。在上述B7-H3 CAR-T研究中，IL-7共表達組中T細胞表面PD-1和LAG-3水平明顯降低，提示IL-7可減輕CAR-T細胞的耗竭狀態(tài)。臨床上正在探索長效IL-7（如efineptakin alfa/NT-I7）與抗PD-1抗體聯(lián)合治療實體瘤的療效，已有早期結果顯示此組合可顯著增加腫瘤部位的淋巴細胞浸潤并提升免疫應答（相關臨床試驗如NT-I7+pembrolizumab組合正在進行中）。
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淋巴細胞減少狀態(tài)下的再生：對于淋巴細胞嚴重耗竭或免疫低下的患者，IL-7可以促進淋巴細胞的再生和恢復。動物模型研究顯示，在經(jīng)過淋巴細胞去plete的腫瘤小鼠體內使用IL-7-Fc融合蛋白能夠顯著增強過繼轉移CD8^+ T細胞在腫瘤組織及腫瘤引流淋巴結的擴增和滯留，抑制腫瘤生長。在臨床上，對COVID-19導致嚴重淋巴細胞減少的危重患者進行隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，注射重組人IL-7（Cyt107）安全耐受良好，可顯著增加患者外周血淋巴細胞計數(shù)，并使醫(yī)院獲得性感染事件率明顯下降。類似地，其他研究表明IL-7治療可以促進造血干細胞移植后或長期抗病毒治療（如HIV抗逆轉錄病毒治療）患者的T細胞恢復與存活。
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其他細胞療法：IL-7也被應用于TIL和TCR-T等治療的研發(fā)中。如有研究在體外擴增Tregs時添加IL-7/IL-15以改善擴增效果。雖然直接針對TIL療法的IL-7研究較少，但IL-7在上文所述的CAR-T、TCR-T等“過繼轉移”療法中的促進作用亦具有啟示意義。
綜上，IL-7作為一種強大的免疫輔因子，在多種細胞免疫治療策略中顯示出提升細胞存活性、功能性和持久性的潛力。當前許多臨床前研究和臨床試驗（如CAR-T細胞共表達IL-7/CCL19并聯(lián)合PD-1抗體治療方案）正在評估IL-7與其它免疫治療手段的聯(lián)合應用，以期在癌癥和免疫缺陷相關疾病中發(fā)揮協(xié)同效應。
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