白細(xì)胞介素-18（IL-18）的結(jié)構(gòu)、功能及研究意義
1. IL-18的結(jié)構(gòu)與活化
IL-18基因位于人11號染色體（小鼠9號），編碼一個(gè)193個(gè)氨基酸、24 kDa的前體蛋白，無信號肽，主要在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)。該前體稱為pro-IL-18，本身無生物活性。多種炎癥刺激（如TLR信號、DNA損傷）可誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄與表達(dá)。成熟活性IL-18需經(jīng)胞內(nèi)半胱天冬酶1（caspase-1）切割：在NLRP3等炎癥小體的作用下，caspase-1將pro-IL-18裂解為18 kDa的成熟IL-18。此外，非經(jīng)典途徑也能激活IL-18：例如，在Fas/FasL介導(dǎo)下caspase-8可加工IL-18，或中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶3、殺傷性T細(xì)胞的granzyme B、肥大細(xì)胞的chymase等外源蛋白酶也能在胞外切割pro-IL-18。這些加工機(jī)制保證只有在炎癥或細(xì)胞死亡信號出現(xiàn)時(shí)，才釋放成熟IL-18發(fā)揮作用。
2. IL-18受體復(fù)合體與信號傳導(dǎo)
IL-18通過膜表面的異源二聚體受體傳遞信號：IL-18Rα（配體結(jié)合鏈，又稱IL-1Rrp）與IL-18Rβ（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈，又稱IL-1RAcP-like）共同組成IL-18受體復(fù)合物。兩條受體鏈均包含細(xì)胞內(nèi)TIR結(jié)構(gòu)域，與Toll樣受體類似。在IL-18結(jié)合IL-18Rα后，IL-18Rβ被招募形成高親和力結(jié)合復(fù)合物，兩個(gè)TIR域互相對接。該復(fù)合物迅速募集適配子MyD88，并依次吸引IRAK4、IRAK1/2和TRAF6形成Myddosome。隨后TRAF6介導(dǎo)IκB激酶磷酸化，促使IκB降解，NF-κB亞單位（p65/p50）進(jìn)入細(xì)胞核，誘導(dǎo)炎癥基因轉(zhuǎn)錄。同時(shí)，IL-18信號激活MAPK通路（如JNK、ERK）和PI3K/AKT通路。這些信號最終上調(diào)IFN-γ、TNF-α、IL-1β等炎癥介質(zhì)，以及細(xì)胞黏附分子和化學(xué)趨化因子，從而放大免疫應(yīng)答。
圖 1. IL-18從生成到信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的示意圖。IL-18以pro-形式產(chǎn)生，經(jīng)炎癥小體/半胱天冬酶1切割后成熟，結(jié)合IL-18Rα/β受體復(fù)合物，激活MyD88-IRAK-TRAF6介導(dǎo)的NF-κB和MAPK通路，最終促進(jìn)多種促炎因子（如IFN-γ、TNF-α等）表達(dá)。
3. IL-18在免疫中的功能在先天免疫中，IL-18是重要的IFN-γ誘導(dǎo)因子。它常與IL-12或IL-15協(xié)同作用，顯著激活NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，提高其產(chǎn)生IFN-γ的能力。IL-18促進(jìn)NK細(xì)胞增殖、存活和細(xì)胞毒活性，并可在IL-12和IL-15存在下產(chǎn)生類記憶NK細(xì)胞。此外，IL-18可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的抗原提呈和炎癥反應(yīng)，幫助抵抗病毒和細(xì)菌感染。
在適應(yīng)性免疫中，IL-18主要促進(jìn)Th1型反應(yīng)。在IL-12同在時(shí)，IL-18誘導(dǎo)CD4+ T細(xì)胞大量分泌IFN-γ并上調(diào)IL-12受體，從而放大Th1極化。值得注意的是，如果缺乏IL-12等信號，IL-18也可誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生少量IL-4和IL-13，參與Th2型炎癥�？傮w而言，IL-18更傾向于增強(qiáng)Th1應(yīng)答，而對Th2細(xì)胞作用較弱。此外，IL-18強(qiáng)烈增強(qiáng)細(xì)胞毒性：它可上調(diào)NK細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞表達(dá)穿孔素和Fas配體（FasL），提高對靶細(xì)胞的殺傷。例如，IL-18能誘導(dǎo)T細(xì)胞和NK細(xì)胞分泌FasL促進(jìn)靶細(xì)胞凋亡]。通過這些機(jī)制，IL-18連接了先天和獲得性免疫，對抗原清除和免疫監(jiān)視發(fā)揮關(guān)鍵作用。
4. IL-18參與的主要疾病及機(jī)制IL-18介導(dǎo)的持續(xù)炎癥與多種疾病密切相關(guān)。具體包括：
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）: 在RA患者血清和滑膜液中IL-18水平顯著升高，促進(jìn)關(guān)節(jié)內(nèi)IL-17、TNF-α等炎癥因子產(chǎn)生，加重關(guān)節(jié)破壞。SLE患者也常見IL-18表達(dá)升高，與疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)。
炎癥性腸�。�IBD）: IL-18在Crohn病和潰瘍性結(jié)腸炎中具有促炎作用。例證包括NLRC4基因獲得性活化突變患者出現(xiàn)嚴(yán)重早發(fā)腸炎，伴隨極高IL-18水平。給與重組IL-18結(jié)合蛋白后，小兒NLRC4相關(guān)腸炎癥狀明顯緩解。Mendelian隨機(jī)化研究表明，每增加一個(gè)IL-18的標(biāo)準(zhǔn)差，IBD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（OR≈1.2）。因此IL-18被認(rèn)為是IBD發(fā)病的潛在驅(qū)動(dòng)因子。
1型糖尿病（T1DM）: T1DM患者血清IL-18水平顯著高于健康對照，胰島組織中IL-18表達(dá)增強(qiáng)。IL-18可能參與自身免疫介導(dǎo)的β細(xì)胞損傷，并與血糖控制指標(biāo)（如HbA1c）相關(guān)聯(lián)，提示其在糖尿病自體免疫性病理中發(fā)揮作用。
成人Still氏�。�AOSD）/系統(tǒng)性青少年關(guān)節(jié)炎（sJIA）: 這些屬于巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）的疾病中，IL-18水平極高，可達(dá)正常值數(shù)十倍。研究發(fā)現(xiàn)，Still氏病患者血清中總IL-18和游離IL-18均明顯升高，與鐵蛋白水平高度相關(guān)。ROC曲線分析表明，總IL-18對Still氏病診斷具有良好敏感性和特異性（AUC≈0.91）。因此，IL-18可作為這類自身炎癥病的診斷和活動(dòng)性監(jiān)測標(biāo)志物。
動(dòng)脈粥樣硬化: IL-18在動(dòng)脈粥樣斑塊中高表達(dá)，主要由巨噬細(xì)胞分泌，可通過誘導(dǎo)IFN-γ加劇血管內(nèi)皮炎癥。臨床循證研究表明，血清IL-18水平與冠心病風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。IL-18驅(qū)動(dòng)的炎癥會促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定，增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。
以上疾病中，IL-18通過誘導(dǎo)IFN-γ、TNF-α等炎性因子，以及促進(jìn)細(xì)胞毒性介質(zhì)表達(dá)，共同加劇了組織損傷。IL-18在這些病理過程中的作用機(jī)制正在不斷被揭示，提示其既是炎癥標(biāo)志物，也是潛在的治療靶點(diǎn)。
5. IL-18的天然調(diào)控機(jī)制機(jī)體對IL-18活性的調(diào)節(jié)機(jī)制復(fù)雜。IL-18結(jié)合蛋白（IL-18BP）是一種分泌型天然拮抗劑，具有極高的IL-18親和力，可捕獲成熟IL-18，使其無法與受體結(jié)合。在生理?xiàng)l件下，IL-18BP調(diào)控IL-18介導(dǎo)的Th1反應(yīng)，防止過度炎癥。此外，IL-37作為另一IL-1家族的抗炎因子，可弱結(jié)合IL-18Rα，并招募孤兒受體IL-1R8（SIGIRR）形成三元復(fù)合物。該復(fù)合物無法招募IL-18Rβ，從而阻斷IL-18的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)激活下游的抗炎通路。這些負(fù)反饋機(jī)制（IL-18BP、IL-37/IL-1R8）共同確保IL-18在免疫反應(yīng)中的平衡，維持機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)。
6. IL-18的生物標(biāo)志物潛力
在IL-18參與的疾病中，其血清水平常用作診斷和預(yù)后指標(biāo)。尤其是在Still氏病、sJIA等MAS相關(guān)疾病中，高IL-18是顯著特征。研究發(fā)現(xiàn)Still氏病患者總IL-18和游離IL-18顯著高于其他自身炎癥�。�IL-18可與鐵蛋白等傳統(tǒng)指標(biāo)互補(bǔ)，用于鑒別診斷和評估治療反應(yīng)。類似地，IL-18在家族性地中海熱（FMF）伴MAS患者中也高度升高。除自身炎癥病外，IL-18在RA、SLE等自身免疫病中的水平與疾病活動(dòng)度常呈正相關(guān)。綜合來看，IL-18及其空泡結(jié)合蛋白（IL-18BP）水平的聯(lián)用，在相關(guān)“IL-18病癥”中可作為有價(jià)值的生物標(biāo)志物。
7. IL-18為靶點(diǎn)的治療研究進(jìn)展
針對IL-18通路的治療策略包括抑制IL-18的拮抗劑和增強(qiáng)IL-18活性的激動(dòng)劑兩大方向。目前最成功的抑制劑是重組IL-18BP（藥物名Tadekinig alfa），它可以安全有效地中和過量IL-18。Tadekinig在IL-18過表達(dá)導(dǎo)致的先天性自體炎癥�。ㄈ�NLRC4突變型腸炎）中顯示出救治效果，也在Still氏病和巨噬細(xì)胞活化綜合征患者中具有一定療效。該藥物已獲孤兒藥資格，通過多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，且長期使用耐受性良好（無重大不良事件報(bào)告）。另一類策略是抗IL-18單抗，例如GSK1070806。該抗體已在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證安全性，但在試驗(yàn)中未能顯著改善2型糖尿病患者的血糖控制。此外，也有研究使用IL-18BP作為“解藥”來治療CAR-T細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子風(fēng)暴，以防控免疫失控反應(yīng)。
增強(qiáng)IL-18活性的策略近年來也受到關(guān)注。研究者通過定向進(jìn)化等手段，獲得了對IL-18BP耐受的“脫偶聯(lián)”IL-18突變體（DR-18）。DR-18保持對IL-18R的信號活性，但不被IL-18BP抑制，因而在腫瘤免疫模型中表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤效果：它促進(jìn)多功能效應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞擴(kuò)增，減少耗竭性T細(xì)胞，并增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，有效抑制PD-1抑制劑無效的腫瘤生長。此外，IL-18也可作為細(xì)胞免疫療法的輔佐因子。例如在CAR-T細(xì)胞療法研究中，引入IL-18可增強(qiáng)CAR-T的增殖和細(xì)胞毒作用，從而提高實(shí)體瘤的治療效果。未來研究可在IL-18基礎(chǔ)上開發(fā)多聯(lián)細(xì)胞因子融合蛋白、改造IL-18穩(wěn)定性和半衰期等新策略，以進(jìn)一步提升其治療潛力。
8. 總結(jié)與展望IL-18在免疫調(diào)節(jié)和病理炎癥中發(fā)揮雙刃劍作用，是多種自身炎癥和自身免疫疾病的關(guān)鍵介質(zhì)。盡管針對IL-18的生物制劑（如IL-18BP、抗體）已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但其單一療效往往有限，這與炎癥通路的多重冗余和患者個(gè)體差異有關(guān)。未來需要更深入研究IL-18與其他免疫因子的交互關(guān)系，探索組合療法與精準(zhǔn)醫(yī)療策略。隨著對IL-18信號傳導(dǎo)和自然調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識不斷深入，以及基因工程技術(shù)的發(fā)展，針對IL-18的調(diào)節(jié)劑將更加多樣和有效。這些進(jìn)展有望推動(dòng)新型炎癥和自身免疫病的診療方法開發(fā)。
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