FDA新藥研發(fā)全流程詳細(xì)版及代表案例

文章來源公眾號(hào)：藥研新視角        作者：DRD368

引言
新藥研發(fā)是一個(gè)跨學(xué)科、長(zhǎng)周期、高風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)工程。按照美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的公開框架，完整流程可分為五大步：①發(fā)現(xiàn)與早期開發(fā)；②臨床前研究；③臨床研究；④FDA 藥品審評(píng)；⑤上市后安全性監(jiān)測(cè)。本文在參考 FDA 官方指導(dǎo)的基礎(chǔ)上，結(jié)合 ICH 指南與 FDA 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，配齊各階段的“該做什么、用什么庫、做哪些關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)”，并穿插真實(shí)藥品個(gè)案，幫助研發(fā)人員把抽象流程落到可執(zhí)行的操作清單。

正文-簡(jiǎn)版



第一步（發(fā)現(xiàn)/早期）
數(shù)據(jù)庫：PubChem / ChEMBL / DrugBank / UniProt / OMIM。
實(shí)驗(yàn)：HTS / DEL / FBDD / SBDD / in vitro ADME（微粒體/肝細(xì)胞、CYP、Caco-2）/ hERG / Ames等。
關(guān)鍵驗(yàn)證：可重復(fù)的體內(nèi)外活性、初步 PK 能覆蓋 EC50、無關(guān)鍵離靶/致突變/嚴(yán)重心毒信號(hào)。
案例：Gleevec（Imatinib）。

第二步（臨床前）
數(shù)據(jù)庫/標(biāo)準(zhǔn)：GLP (21 CFR Part 58) / ICH M3(R2) / SEND。
實(shí)驗(yàn)：一般毒理（≥2 種動(dòng)物）、TK、Ames、體外/在體微核、心臟安全（hERG + 在體 QT）、生殖毒性（按需）、致癌（按需）等。
關(guān)鍵驗(yàn)證：NOAEL/最大耐受劑量、主要代謝物/覆蓋性（MIST）、GLP 報(bào)告完整性。

第三步（臨床）
數(shù)據(jù)庫/標(biāo)準(zhǔn)：ClinicalTrials.gov / SDTM/ADaM / ICH E14/S7B。
實(shí)驗(yàn)/試驗(yàn)：SAD/MAD / FE / BA/BE / DDI / QTc 集中 ECG / 特殊人群 PK / 免疫原性等。
關(guān)鍵驗(yàn)證：樣本量與統(tǒng)計(jì)功效、主要/次要終點(diǎn)的一致性、PK/PD 與安全同向關(guān)系。
案例：Keytruda（Pembrolizumab）加速審批路徑與確證研究。

第四步（審評(píng)）
數(shù)據(jù)庫：Drugs@FDA / FDALabel（NDA/BLA 審評(píng)檔）。
要點(diǎn)：NDA/BLA 完整的數(shù)據(jù)包、現(xiàn)場(chǎng)核查（稽查）、標(biāo)簽協(xié)同、PDUFA 時(shí)限（Priority/Standard）。
案例：Gleevec NDA 檔案示例。

第五步（上市后）
數(shù)據(jù)庫/工具：FAERS / MedWatch / Sentinel / REMS / Orange Book。

工作：信號(hào)檢測(cè)→驗(yàn)證→標(biāo)簽更新/REMS/召回；GMP 現(xiàn)場(chǎng)稽查；sNDA/sBLA、仿制（ANDA）路徑。
案例：上市后不良事件導(dǎo)致的撤市案例（如 Troglitazone）

正文-詳細(xì)版

第一步：發(fā)現(xiàn)（Discovery）與早期開發(fā)（Development）
核心目標(biāo)：從海量候選化合物/生物分子中識(shí)別“可成藥”先導(dǎo)（hit → lead → candidate），同時(shí)完成早期作用機(jī)制驗(yàn)證、初步 DMPK/ADME、體外/體內(nèi)毒性“紅線”篩查與可行性評(píng)估（是否進(jìn)入系統(tǒng)性臨床前包）。

推薦數(shù)據(jù)庫
化學(xué)/化合物與靶點(diǎn)：PubChem, ChEMBL（結(jié)構(gòu)和生物活性）、DrugBank（藥理/藥代信息）。
靶點(diǎn)/基因與疾�。�UniProt, OMIM, Ensembl, Open Targets（疾病關(guān)聯(lián)與生物學(xué)證據(jù)）。
處方標(biāo)簽與競(jìng)品：DailyMed（SPL 標(biāo)簽）、FDAlabel / Drugs@FDA（審批文件）。
專利/參比藥信息：Orange Book（專利/獨(dú)占、仿制相關(guān)信息）。

常用實(shí)驗(yàn)
1.先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)
HTS（高通量篩選）與自動(dòng)化表型篩選；DEL（DNA-encoded libraries）；FBDD（片段篩選）；計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（SBDD）與分子對(duì)接/虛擬篩選。（DNA 編碼化合物庫（DEL）篩選可一次性篩選數(shù)十億規(guī)�；�合物，HitGen、X-Chem 等公司為行業(yè)代表）

2.先導(dǎo)優(yōu)化（化學(xué)小分子）
構(gòu)效關(guān)系（SAR）系列合成與功效測(cè)定；選擇性窗口評(píng)估（主要靶 vs 常見離靶）；體外 DMPK：肝微粒體/肝細(xì)胞代謝穩(wěn)定性、血漿蛋白結(jié)合（平衡透析/超濾）、CYP 抑制/誘導(dǎo)體外試驗(yàn)（微粒體/重組酶）、Caco-2 或 MDCK 滲透試驗(yàn)（被動(dòng)/轉(zhuǎn)運(yùn)體影響）、P-gp / BCRP 識(shí)別試驗(yàn)。

3.生物制劑（抗體/蛋白/核酸）
結(jié)合親和力（SPR/BIACORE、ELISA）、細(xì)胞活性（細(xì)胞因子釋放、信號(hào)通路誘導(dǎo)）、工藝相關(guān)特性（聚集、糖基化譜）、初步免疫原性預(yù)測(cè)。

4.早期安全性
in vitro：Ames（基因突變篩查）、體外微核/染色體畸變預(yù)篩、hERG（電流抑制，自動(dòng)化或手工膜片鉗）、細(xì)胞毒性/線粒體毒性篩查。
小規(guī)模 in vivo（非 GLP，探索性）：短期耐受性與初步毒代（TK）。

5.關(guān)鍵驗(yàn)證（到達(dá)“進(jìn)入臨床前包”門檻）
達(dá)到可重復(fù)的 in vitro / in vivo 活性與選擇性閾值；初步 DMPK 顯示體內(nèi)暴露覆蓋目標(biāo)效應(yīng)濃度（PK/PD 關(guān)聯(lián)證據(jù)）；無明確致突變/明顯心臟毒性信號(hào)（hERG 顯著抑制或在體 QT 延長(zhǎng)）。
對(duì)于生物制劑，需有一致性工藝批、基礎(chǔ)純度/聚集/內(nèi)毒素等指標(biāo)滿足后續(xù)放大要求。

代表性案例
伊馬替尼（Gleevec）：從 BCR-ABL 靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)優(yōu)化到臨床，完整審評(píng)檔案可在 Drugs@FDA 查看。

第二步：臨床前研究（Preclinical Research）
監(jiān)管與目標(biāo)：在人體試驗(yàn)前，必須評(píng)估藥物是否有造成嚴(yán)重傷害（毒性）可能，并按照 GLP (21 CFR Part 58) 要求記錄/管理研究數(shù)據(jù)；非臨床包（tox package）需支持 IND 遞交與臨床安全性判斷。

關(guān)鍵法規(guī)/數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)（必須遵循）
21 CFR Part 58 (GLP)：非臨床實(shí)驗(yàn)室研究的最低質(zhì)量要求（人員、設(shè)施、SOP、報(bào)告與 QA）。
ICH M3(R2)：非臨床安全研究范圍與時(shí)間點(diǎn)選擇（毒性、遺傳毒性、繁殖毒性等）。
非臨床電子數(shù)據(jù)提交：SEND / FDA Study Data Technical Conformance Guide（非臨床數(shù)據(jù)電子化標(biāo)準(zhǔn)）。

必做/優(yōu)先做的試驗(yàn)
1.一般毒理學(xué)（必做）
單次/重復(fù)給藥毒性（通常至少兩種物種：嚙齒類 + 非嚙齒類），包括臨床化學(xué)、毒理組織病理學(xué)、毒代（TK）。按 ICH M3(R2) 設(shè)計(jì)劑量與時(shí)間點(diǎn)。

2.安全藥理學(xué)
CNS、心血管、呼吸三系統(tǒng)（ICH S7A）；心臟復(fù)極延長(zhǎng)特別按 ICH S7B 指導(dǎo)（hERG、離體離子通道、在體 ECG/QT 測(cè)試）。

3.遺傳毒性
ICH S2(R1) 推薦：Ames、體外微核或染色體畸變、必要時(shí)在體微核/染色體。

4.生殖發(fā)育毒性（按適應(yīng)癥/用藥人群需要）
按 ICH S5 進(jìn)行胚胎-胎仔/致畸與圍產(chǎn)期/產(chǎn)前后試驗(yàn)。

5.致癌性（如需）
按 ICH S1 系列評(píng)估（長(zhǎng)期用藥、長(zhǎng)期暴露需考慮）。

6.DMPK/ADME
多物種暴露、主要代謝物鑒定（Met ID）、體內(nèi)分布、蛋白結(jié)合、代謝途徑與可能的藥物-藥交互（實(shí)驗(yàn)室體外與體內(nèi)研究）。重要驗(yàn)證：是否存在高暴露-毒性代謝物或“MIST”（metabolites in safety testing）問題。

非臨床質(zhì)量（CMC）要點(diǎn)
原料藥與制劑穩(wěn)定性（ICH Q1A）、雜質(zhì)剖面與控制（ICH Q3A/Q3B）、藥物物料起始材料/工藝控制（ICH Q11），放行標(biāo)準(zhǔn)與可放大的制程驗(yàn)證。

提交材料
完整 GLP 報(bào)告、毒性研究最終報(bào)告、SEND 數(shù)據(jù)包（若用于申報(bào)）、CMC 批次數(shù)據(jù)、研究者手冊(cè)草案，為 IND 申報(bào)奠定基礎(chǔ)。

第三步：臨床研究（Clinical Research）
定義與總體流程：臨床研究分 Phase 1–4，須在開始人體試驗(yàn)前向 FDA 提交 IND；FDA 在收到原始 IND 后30 天內(nèi)進(jìn)行安全審查并決定放行或臨床擱置（clinical hold）。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需明確入排標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、終點(diǎn)、盲法/對(duì)照和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。

常見分期
Phase 1：20–100 名（健康志愿者或病人），數(shù)月。目的：安全性與劑量（SAD/MAD、PK/PD）；約 70% 進(jìn)入 Phase 2。
Phase 2：數(shù)十至數(shù)百名患者，數(shù)月–2 年。目的：有效性信號(hào)與副作用；約 33% 進(jìn)入 Phase 3。
Phase 3：300–3000 名級(jí)別、多中心，1–4 年。目的：確證療效與安全；約 25–30% 進(jìn)入下一階段/申報(bào)。
Phase 4：上市后研究，持續(xù)監(jiān)測(cè)安全與長(zhǎng)期效果。

常用數(shù)據(jù)庫/標(biāo)準(zhǔn)
ClinicalTrials.gov（試驗(yàn)注冊(cè)與結(jié)果披露）; SDTM / ADaM / Define-XML（臨床數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)與提交標(biāo)準(zhǔn)）；ICH E14/S7B Q&A（心電學(xué)評(píng)估：QT/QTc 風(fēng)險(xiǎn)）。

關(guān)鍵臨床/專項(xiàng)試驗(yàn)與核心實(shí)驗(yàn)方法

Phase 1
SAD/MAD（單次與多次給藥）、食物效應(yīng)（FE）、相對(duì)/絕對(duì)生物利用度（BA/BE，若適用）、初步 DDI（體外 CYP、轉(zhuǎn)運(yùn)體 + 受限人體試驗(yàn)）、集中 PK/PD 采樣與生物分析（LC-MS/MS 或 LBA，按 ICH M10 驗(yàn)證）。

Phase 2
劑量探索（IIa）與劑量確證（IIb），選擇最終確證性終點(diǎn)、次要終點(diǎn)和樣本量規(guī)劃（權(quán)威統(tǒng)計(jì)方案），同時(shí)配合 CMC 工藝放大與穩(wěn)定性確認(rèn)。

Phase 3
隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、盲法、事件驅(qū)動(dòng)/時(shí)間驅(qū)動(dòng)設(shè)計(jì)、中心選擇與稽查計(jì)劃、成套統(tǒng)計(jì)計(jì)劃（SAP）、中期分析與獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)（IDMC）。

專項(xiàng)試驗(yàn)
QT/QTc：Thorough QT 或 集成暴露-反應(yīng)建模（根據(jù) ICH E14/S7B Q&A）；特殊人群 PK（肝/腎損傷）、群體 PK（popPK）與暴露-反應(yīng)（ER）分析、免疫原性分析（ADA）對(duì)生物制劑尤為重要。

生物分析（關(guān)鍵方法）
小分子：LC-MS/MS 方法（按 ICH M10 驗(yàn)證：精密度、回收率、穩(wěn)定性、LLOQ/ULOQ 等要求）。
大分子/生物制劑：Ligand Binding Assays（ELISA/BD-LBA），中和抗體試驗(yàn)（NAb）、交叉驗(yàn)證/稀釋完整性、方法學(xué)橋接（cross-validation）。

監(jiān)管互動(dòng)（FDA 協(xié)商）
Pre-IND、End-of-Phase-2（EOP2）、pre-NDA 等會(huì)議，可在關(guān)鍵設(shè)計(jì)或適應(yīng)證策略上尋求 FDA 指導(dǎo)；IND 審評(píng)團(tuán)隊(duì)多學(xué)科（項(xiàng)目經(jīng)理、醫(yī)療官、統(tǒng)計(jì)、藥代、化學(xué)/CMC、毒理等）。

代表性案例
帕博利珠單抗（Keytruda）：2014 年首個(gè)不可切除/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤加速批準(zhǔn)示例，隨后以確證研究擴(kuò)展適應(yīng)證，反映 FDA 加速通道與確證性試驗(yàn)的常見路徑。

第四步：FDA 藥品審評(píng)（FDA Drug Review）
進(jìn)入條件：當(dāng)開發(fā)者有足夠的臨床前 + 臨床證據(jù)表明藥物在擬定適應(yīng)證中既安全又有效時(shí)，可提交 NDA（小分子）或 BLA（生物制品）；申請(qǐng)需包含全部研究報(bào)告、分析、擬定標(biāo)簽、CMC 數(shù)據(jù)、IRB 合規(guī)等材料。

審評(píng)流程與時(shí)限
受理/拒絕受理（Refuse-to-File） → 若受理則進(jìn)入實(shí)質(zhì)審評(píng)（多學(xué)科逐節(jié)審閱）。FDA 有 PDUFA 目標(biāo)時(shí)間：Priority ≈6 個(gè)月、Standard ≈10 個(gè)月（具體以 FDA 公布為準(zhǔn)）。審評(píng)含臨床試驗(yàn)點(diǎn)核查（稽查）、項(xiàng)目經(jīng)理匯整“行動(dòng)包（action package）”并提出建議，最終由高級(jí)官員決定。

核心審評(píng)要點(diǎn)（技術(shù)性）
獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：以臨床證據(jù)為主，結(jié)合統(tǒng)計(jì)穩(wěn)健性、AE 頻度與嚴(yán)重度、子群一致性與置信區(qū)間等。
標(biāo)簽打磨（labeling）：須準(zhǔn)確反映證據(jù)基礎(chǔ)與最佳用法，并在藥物監(jiān)控需要時(shí)明確黑框警示或受限處方（例如 REMS）。
現(xiàn)場(chǎng)核查：包括臨床試驗(yàn)場(chǎng)所、數(shù)據(jù)完整性與 CMC 現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)（GMP）。

常用公開數(shù)據(jù)庫與文檔
Drugs@FDA（審批信函、醫(yī)學(xué)/統(tǒng)計(jì)/CMC 審評(píng)報(bào)告與最終標(biāo)簽）— 審評(píng)公開檔案常作為行業(yè)學(xué)習(xí)范例。

代表性案例
伊馬替尼（Gleevec）NDA 案例：審評(píng)檔案在 Drugs@FDA 可查，展示審評(píng)團(tuán)隊(duì)如何將毒理、臨床與化學(xué)證據(jù)串聯(lián)至最終批準(zhǔn)意見。

第五步：上市后藥物安全性監(jiān)測(cè)（Post-Market Safety）
基本判斷：臨床試驗(yàn)樣本與隨訪期限有限，不能在批準(zhǔn)時(shí)窮盡所有安全信息；上市后真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）會(huì)隨時(shí)間逐步顯現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)譜。FDA 通過被動(dòng)與主動(dòng)監(jiān)測(cè)工具持續(xù)評(píng)估并在必要時(shí)更新標(biāo)簽或采取監(jiān)管措施。

核心機(jī)制與數(shù)據(jù)庫
FAERS（FDA Adverse Event Reporting System）：自發(fā)不良報(bào)告數(shù)據(jù)庫，用于信號(hào)檢測(cè)與初步評(píng)估；FAERS Public Dashboard 可在線查詢。
MedWatch：公眾/專業(yè)人員上報(bào)通道與安全訂閱。
Sentinel Initiative：主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，利用 EHR/理賠/登記等大規(guī)模數(shù)據(jù)庫做快速信號(hào)評(píng)估與驗(yàn)證（分布式數(shù)據(jù)模型）。
REMS / Risk Management：對(duì)具有嚴(yán)重安全風(fēng)險(xiǎn)的藥物實(shí)施額外風(fēng)險(xiǎn)緩解策略（如受限處方、特定培訓(xùn)或注冊(cè)）。

上市后工作（必須/常見）
主動(dòng)信號(hào)偵測(cè) → 信號(hào)評(píng)估（藥因果關(guān)系）→ 如需更新標(biāo)簽（sNDA/sBLA）、發(fā)出安全警示或召回。
生產(chǎn)/ GMP 例行檢查與遠(yuǎn)程/現(xiàn)場(chǎng)稽核。
對(duì)已批準(zhǔn)藥物的再開發(fā)（新適應(yīng)證、新劑型）通常需要 sNDA / 新 IND 支撐。

代表性“風(fēng)險(xiǎn)教訓(xùn)”案例
Troglitazone (Rezulin)：上市后發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝毒性，最終在 2000 年被撤市，強(qiáng)調(diào)了上市后長(zhǎng)期和大樣本安全監(jiān)測(cè)的重要性（案例用于說明 FAERS /主動(dòng)監(jiān)測(cè)的必要性）。

技術(shù)補(bǔ)充：實(shí)驗(yàn)方法、驗(yàn)證手段與注意事項(xiàng)
1、hERG 與心臟安全：體外 hERG 抑制（自動(dòng)化膜片鉗），必要時(shí)補(bǔ)充離體多通道（S7B）與在體 ECG（嚙齒非嚙齒動(dòng)物、犬或靈長(zhǎng)類）；臨床階段結(jié)合集中 ECG 與暴露-反應(yīng)建模（E14/S7B Q&A 路徑）。
2、遺傳毒性：Ames（不同菌株 ± 代謝體系）、體外微核/染色體畸變測(cè)試、在體微核（如需）；按 ICH S2(R1) 判斷組合與解釋。
3、生物分析：小分子優(yōu)先 LC-MS/MS（多點(diǎn)校準(zhǔn)，LLOQ/ULOQ、稀釋完整性、跨日精密度/準(zhǔn)確度），生物制劑多用 LBA（抗原/抗體綁定法），均按 ICH M10 驗(yàn)證/分析樣品處理規(guī)定。
4、NOAEL → HED（首用量估算）：用動(dòng)物 NOAEL 轉(zhuǎn)換成人體等效劑量（基于體表面積法或 AUC 覆蓋），并施加安全因子（一般至少 10-100 倍視毒性與藥效窗口而定），遵循 FDA 關(guān)于首劑安全起始劑量指南（Estimating the Maximum Safe Starting Dose）。
注：具體算法請(qǐng)參照 FDA 首劑指南與 ICH M3(R2) 的劑量選擇段。
5、SEND / SDTM / ADaM：非臨床/臨床數(shù)據(jù)電子化為強(qiáng)制趨勢(shì)，提前與數(shù)據(jù)團(tuán)隊(duì)、統(tǒng)計(jì)與 eCTD 工程師協(xié)同，避免技術(shù)駁回。