盤點(diǎn)糖尿病研究史中的經(jīng)典大小鼠模型

免疫的“叛變”——自身免疫學(xué)說與NOD小鼠的誕生
在2型糖尿病研究如火如荼的同時，科學(xué)家對1型糖尿病的認(rèn)識也在深化。人們逐漸意識到，T1D并非簡單的病毒感染或環(huán)境毒素所致，而是一場由自身免疫系統(tǒng)發(fā)動的“內(nèi)戰(zhàn)”，免疫細(xì)胞錯誤地攻擊產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞。為了驗(yàn)證這一學(xué)說并開發(fā)干預(yù)免疫系統(tǒng)的療法，一個能夠自發(fā)模擬這一過程的模型變得至關(guān)重要。

1970年代，日本科學(xué)家成功建立NOD(Non-Obese Diabetic, 非肥胖糖尿病)小鼠品系，這是第一個自發(fā)1型糖尿病模型。這種小鼠通過選擇性育種獲得，不依賴任何外界誘導(dǎo)，就會自發(fā)地出現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤胰島（稱為“胰島炎”）。該模型在4-6個月齡自發(fā)出現(xiàn)自身免疫性糖尿病，β細(xì)胞被T細(xì)胞浸潤破壞，類似于人類1型糖尿病。該模型的誕生標(biāo)志著免疫學(xué)在糖尿病研究中的崛起，推動了免疫抑制療法和胰島移植的研究進(jìn)展^[1-2]。

●模型特點(diǎn)：NOD小鼠是迄今為止模擬人類T1D病理過程最成功的模型，完整地重現(xiàn)了從遺傳易感性、免疫失耐受、胰島炎到β細(xì)胞被完全摧毀的全過程。

●歷史貢獻(xiàn)：NOD小鼠的誕生，為T1D的免疫學(xué)研究打開了全新的大門�？茖W(xué)家得以在其身上研究疾病的預(yù)測標(biāo)志物、篩選免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)療法、探索胰島移植和干細(xì)胞治療等前沿策略�？梢哉f，我們今天對T1D免疫機(jī)制的絕大部分知識，都離不開NOD小鼠的貢獻(xiàn)。

●時代局限：NOD小鼠的飼養(yǎng)條件對發(fā)病率影響大，且雌性發(fā)病率遠(yuǎn)高于雄性，這為實(shí)驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化帶來了一定挑戰(zhàn)。

模擬現(xiàn)代生活——飲食、環(huán)境與DIO模型的普及
進(jìn)入20世紀(jì)末至21世紀(jì)，全球肥胖和2型糖尿病的發(fā)病率呈爆炸式增長，這顯然無法僅用遺傳因素來解釋。不健康的飲食習(xí)慣和久坐的生活方式被認(rèn)為是主要推手。于是，研究范式也隨之轉(zhuǎn)向了如何模擬“生活方式病”。

1988年，C57BL/6小鼠被用于誘導(dǎo)肥胖模型，通過高脂飲食(High-Fat Diet, HFD)喂養(yǎng)，發(fā)展出DIO（Diet-Induced Obesity）模型。這種模型模擬人類飲食誘發(fā)的肥胖和代謝紊亂，不依賴遺傳突變，而是強(qiáng)調(diào)環(huán)境因素的影響，幫助研究生活方式干預(yù)和藥物對早期糖尿病的療效。小鼠會出現(xiàn)體重增加、胰島素抵抗和輕度高血糖，但很少發(fā)展為完全糖尿病。DIO模型的優(yōu)勢在于貼近人類現(xiàn)實(shí)，適合研究飲食干預(yù)、運(yùn)動和新型減肥藥在預(yù)防糖尿病中的作用。

圖1 DIO小鼠的體重變化及血糖檢測
（模型數(shù)據(jù)節(jié)選于：https://www.cyagen.cn/mice-products/C001549）

圖2 基于DIO-B6-M小鼠的藥效學(xué)研究
（模型數(shù)據(jù)節(jié)選于：https://www.cyagen.cn/mice-products/C001549）

●模型特點(diǎn)：DIO模型并非由基因突變驅(qū)動，而是通過環(huán)境因素（飲食）與遺傳背景的相互作用而發(fā)病，其病理生理進(jìn)程（緩慢、漸進(jìn)）與絕大多數(shù)人類T2D患者更為貼近。

●歷史貢獻(xiàn)：DIO模型因其高度的臨床相關(guān)性，成為了評估新型降糖藥、減肥藥以及功能性食品有效性的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”。

●時代局限：造模周期長，個體差異性較大，且其代謝紊亂的嚴(yán)重程度通常不如遺傳性肥胖模型。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)——分子靶點(diǎn)研究與人源化模型的革命
進(jìn)入21世紀(jì)，隨著分子生物學(xué)和基因編輯技術(shù)的飛速發(fā)展，糖尿病研究強(qiáng)調(diào)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和藥物開發(fā)。以近年來大放異彩的GLP-1類藥物為例，GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激動劑如司美格魯肽成為熱門治療藥物，但小鼠和人類的GLP-1受體存在種屬差異，導(dǎo)致動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果難以轉(zhuǎn)化。2014年，科學(xué)家通過基因敲入技術(shù)創(chuàng)建了hGLP-1R小鼠模型，將人類GLP-1受體基因插入小鼠基因組中，使小鼠表達(dá)人類受體。該模型保留了小鼠的生理背景，但解決了種屬差異問題（如小鼠GLP-1受體對某些藥物的親和力較低），便于測試針對人類的GLP-1類藥物。

圖3 基于B6-hGLP-1R小鼠的藥效學(xué)研究
（模型數(shù)據(jù)節(jié)選于：https://www.cyagen.cn/mice-products/C001421）

糖尿病相關(guān)人源化模型（精選）
人源化模型是一項(xiàng)革命性的進(jìn)步。它相當(dāng)于在小鼠體內(nèi)安裝了一個“人類的靶點(diǎn)”，使得針對人類蛋白開發(fā)的候選藥物可以直接在小鼠身上進(jìn)行早期、高效、高相關(guān)性的藥理藥效評價，極大地縮短了研發(fā)周期，降低了成本和后期臨床試驗(yàn)的風(fēng)險。

經(jīng)典糖尿病大小鼠模型總結(jié)

結(jié)語
從模擬高血糖后果的化學(xué)損傷模型，到揭示遺傳聯(lián)系的自發(fā)突變模型；從復(fù)現(xiàn)自身免疫攻擊的NOD小鼠，到模擬現(xiàn)代生活方式的DIO模型，再到如今用于精準(zhǔn)靶點(diǎn)驗(yàn)證的人源化模型——一部糖尿病動物模型的演進(jìn)史，就是一部人類對糖尿病認(rèn)知不斷深化、治療手段不斷革新的壯麗史詩。這些經(jīng)典的大小鼠模型以其獨(dú)特的病理生理特征，不斷指引著科學(xué)研究無限趨近于糖尿病的全部真相。

參考文獻(xiàn)：
[1]Mullen Y. Development of the Nonobese Diabetic Mouse and Contribution of Animal Models for Understanding Type 1 Diabetes. Pancreas. 2017 Apr;46(4):455-466.

[2]The Jackson Laboratory. (2023, September 27). NOD/ShiLtJ (Strain #001976): Non-obese Diabetic mouse strain overview [Webpage]. The Jackson Laboratory. https://www.jax.org/strain/001976