新一代減肥藥物的研發(fā)趨勢和臨床前動物模型的應(yīng)用

肥胖已成為全球重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。據(jù)《2025年世界肥胖報告》預(yù)測，2030年全球超重成年人（BMI≥25 kg/m²）將突破29億，其中約11億達(dá)到肥胖標(biāo)準(zhǔn)（BMI≥30 kg/m²）。作為2型糖尿病、高血壓、冠心病、腦卒中及多種癌癥的核心誘因，開發(fā)安全有效的干預(yù)手段已刻不容緩。

盡管司美格魯肽（Semaglutide）、替爾泊肽（Tirzepatide）等多肽類藥物在減重領(lǐng)域取得了重大突破，但其顯著弊端在于：患者減去的體重中有約15-40%來自肌肉組織。這種肌肉的流失可能會降低基礎(chǔ)代謝率、增加體重反彈風(fēng)險，并加劇老年群體的衰弱與骨骼健康問題。

為此，新一代療法正聚焦于"減脂增肌"的雙重目標(biāo)。目前活躍的研發(fā)方向涵蓋激活素受體ACVR、肌肉生長抑素MSTN、抑制素亞基βE（INHBE）、Apelin受體APJ、甲狀腺激素受體β（THRβ）、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARM）、瘦素leptin、黑色素受體MC4R、GDF15及Ghrelin受體等關(guān)鍵靶點。部分單靶點藥物或GLP-1多靶點聯(lián)合方案已進入I-III期臨床試驗階段。

*不完全統(tǒng)計，數(shù)據(jù)來源于網(wǎng)絡(luò)

從靶點到療法，動物模型驗證是不可或缺的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。飲食誘導(dǎo)肥胖（diet-induced obesity，DIO）模型通過模擬人類高脂飲食致病進程，成為肥胖機制研究與藥物篩選的經(jīng)典工具。

DIO模型的構(gòu)建受品系、性別、年齡、飲食等因素影響較大。

圖. 影響肥胖和糖尿病研究實驗結(jié)果的主要因素^[1]

品系：小鼠一般使用C57BL/6小鼠；大鼠一般選擇Wistar和SD大鼠。

性別：雄性小鼠更容易發(fā)生DIO，并且比雌性小鼠進展更快且程度更大。飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗性別差異顯著，雄性小鼠和雄性大鼠受影響更大。

年齡：C57BL/6小鼠體重隨著年齡增長而增加，9個月達(dá)到高峰。較3月齡小鼠，22月齡小鼠肌肉比重減少而脂肪比重增加。另一個重要因素是飲食干預(yù)開始時鼠的年齡，若小鼠年齡較小（<8周，經(jīng)驗值）時開始喂養(yǎng)HFD，則隨后的肥胖和肥胖癥表型并不會特別明顯。

飼料：高熱量飼料、高脂飼料都是籠統(tǒng)的概念，如果熱量/脂肪含量過高，動物適應(yīng)差，會需要更長的時間來誘導(dǎo)，甚至出現(xiàn)越來越瘦的現(xiàn)象。此外還要注意脂肪類型，輕微的飲食差異就可以極大地影響代謝參數(shù)和實驗結(jié)果。Research Diets開發(fā)的含有60%脂肪供能的高脂純化飼料D12492，已發(fā)展成為大小鼠DIO模型造模的黃金標(biāo)準(zhǔn)^[2]。

南模生物相關(guān)小鼠模型及藥效服務(wù)
南模生物通過Research Diet D12492高脂飼料誘導(dǎo)C57BL/6及相關(guān)靶點人源化小鼠，成功構(gòu)建了肥胖模型。該模型能有效模擬人類肥胖及其代謝異常，為評估兼具減重、改善胰島素抵抗及“減脂增肌”效應(yīng)的候選藥物提供可靠的臨床前研究平臺。

01 高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的DIO模型

圖. HFD誘導(dǎo)的DIO小鼠的體重（B）、GTT（C）及血脂檢測（D）。結(jié)果顯示，DIO小鼠體重相較對照組明顯增加，并出現(xiàn)明顯的糖耐量異常及血脂異常。

圖. Semaglutide對HFD誘導(dǎo)的DIO小鼠體重（A）、體成分（B）、血脂四項（C）、饑餓血糖（D）、糖耐量（E）及病理學(xué)（F）的影響。結(jié)果表明，Semaglutide可顯著降低DIO小鼠的體重及脂肪含量，改善血脂四項水平、糖耐量、饑餓血糖等。

Semaglutide與Bimagrumab聯(lián)合給藥對DIO模型的減脂增肌效果評估

圖. Semaglutide與Bimagrumab聯(lián)用對HFD誘導(dǎo)的DIO小鼠體重（A）、攝食量（B）及體成分（C-D）的影響。結(jié)果表明，Semaglutide與Bimagrumab聯(lián)用可顯著降低DIO小鼠的體重及脂肪含量，逆轉(zhuǎn)Semaglutide減肌的副作用，挽救肌肉的丟失。

圖. Semaglutide與Bimagrumab聯(lián)用對HFD誘導(dǎo)的DIO小鼠肝臟和各脂肪組織重量的影響。結(jié)果表明，Semaglutide與Bimagrumab聯(lián)用可顯著降低DIO小鼠的降低脂肪含量。

02 基于人源化hINHBE小鼠誘導(dǎo)的DIO模型

圖. INHBE siRNA藥物處理后對小鼠體重（A）、糖耐量（B）、肝臟INHBE mRNA水平（C）及各脂肪組織重量（D）的影響。結(jié)果顯示，siRNA藥物處理后，hINHBE肥胖小鼠的體重降低，糖耐量有所改善，肝臟INHBE的mRNA水平降低，脂肪含量降低。

AC004285藥物對HFD誘導(dǎo)的hINHBE DIO模型的效果評估

圖. AC004285藥物處理后對小鼠體重（A）、攝食量（B）、肝臟INHBE mRNA水平（C）及體成分（D）的影響。結(jié)果顯示，AC004285藥物處理后，hINHBE肥胖小鼠的體重降低（A），肝臟INHBE的mRNA水平降低（D），脂肪含量降低（E-F）。

此外，南模生物開發(fā)了系列靶點人源化小鼠，可用于當(dāng)前肥胖疾病減脂增肌藥物的臨床前研究。部分列表如下：

南模生物代謝/心血管疾病評價平臺
南模生物代謝/心血管疾病評價平臺由多位經(jīng)驗豐富的專家領(lǐng)銜，擁有多種經(jīng)典的代謝模型并具有強大的模型開發(fā)能力，可提供肥胖、糖尿病、動脈粥樣硬化及MASH等代謝疾病模型與其藥效評價服務(wù)。