糖尿病及相關(guān)小鼠模型的介紹與應用

• 1型糖尿病（Type 1 Diabetes，T1D）：自身免疫導致胰島β細胞破壞，胰島素絕對缺乏。
• 2型糖尿�。═ype 2 Diabetes，T2D）：遺傳與環(huán)境因素共同作用。我國糖尿病患者以2型糖尿病為主，約占糖尿病總數(shù)的90%以上。
• 妊娠糖尿病（Gestational Diabetes，GD）：妊娠期間出現(xiàn)糖代謝異常。
• 其他特殊類型：包括遺傳性β細胞缺陷、胰腺疾病、內(nèi)分泌疾病及藥物因素所致。

隨著我國社會經(jīng)濟發(fā)展，越來越多的糖尿病藥物被納入醫(yī)保，藥物不斷創(chuàng)新發(fā)展，預計我國糖尿病藥物市場規(guī)模將逐步擴大，市場前景廣闊。在這一背景下，選擇精確的臨床前動物模型對于糖尿病藥物的研究和開發(fā)變得尤為關(guān)鍵。

南模生物糖尿病模型
針對糖尿病的研究和新藥開發(fā)的需求，南模生物建立了穩(wěn)定的糖尿病相關(guān)指標檢測技術(shù)，并構(gòu)建了自發(fā)性糖尿病模型ob/ob、STZ誘導糖尿病模型以及B-hGLP1R、B-hGCGR等一系列人源化小鼠，為相關(guān)藥物的藥效評估和安全性評價提供了強有力的工具，助力糖尿病藥物研發(fā)。

1型糖尿病模型
STZ誘導造模鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）是一種在糖尿病動物模型中應用最廣泛的化學誘導劑，屬于氨基葡萄糖-亞硝基脲類化合物。其分子結(jié)構(gòu)中的亞硝基脲基團具有細胞毒性，可特異性損傷小鼠和大鼠的胰島β細胞，進而誘發(fā)1型糖尿病的典型癥狀。

圖2 STZ誘導C57BL/6小鼠造模

圖3 Ins2-C96Y雜合子小鼠的體重，血糖等主要表型

結(jié)果顯示，Ins2-C96Y小鼠從4周齡開始，雜合子就表現(xiàn)出多食、多飲、高血糖、體重不增的明顯糖尿病癥狀，且癥狀隨著年齡增長而加重。

2型糖尿病模型
Lep-KO小鼠 (B6 ob/ob)
南模生物利用基因編輯技術(shù)敲除瘦素（Leptin）基因構(gòu)建了Lep‑KO小鼠模型，該模型通常也被稱為ob/ob小鼠。瘦素基因的缺失或突變會引發(fā)嚴重肥胖，進而導致性腺功能減退，與II型糖尿病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，Lep‑KO小鼠是研究胰島素抵抗、肥胖以及II型糖尿病等代謝性疾病的重要實驗工具。
 

圖4 Lep-KO (ob/ob)小鼠的驗證

A，Lep-KO小鼠表現(xiàn)出明顯的肥胖表型（n=16）；B，Lep-KO 小鼠表現(xiàn)出高血糖的癥狀（n=16）；C-D，Lep-KO 小鼠表現(xiàn)出明顯的糖耐量異常（n=6，雄性，6周齡）；E，Lep-KO 小鼠的胰島素水平顯著升高（n=4，20周齡）。

圖5 Lep-KO（ob/ob）小鼠皮下脂肪組織的H&E染色

結(jié)果顯示，Lep-KO小鼠脂肪細胞體積更大。

圖6 Lep-KO (ob/ob)小鼠胰腺的代表性圖片

結(jié)果顯示，Lep-KO 小鼠胰腺有炎性細胞浸潤。

藥物靶點人源化模型
GLP1R人源化小鼠

圖7 IHC檢測hGLP1R的表達

從hGLP1R小鼠（HO/HO）收集胰腺、唾液腺、結(jié)腸、心臟、肺、腦、胃和十二指腸，并用抗人GLP1R抗體進行IHC分析，結(jié)果顯示hGLP1R在胰島中特異性高表達。

圖8 兩種候選藥物在hGLP1R小鼠中的降血糖功效

OGTT測試表明候選藥物顯示出良好的降血糖功效。

除上述分享的模型外，還有多種自主構(gòu)建的基因修飾糖尿病研究模型及靶點人源化模型，可用于糖尿病的基礎(chǔ)研究和藥物開發(fā)，部分模型可見下表，歡迎大家咨詢！

表1 糖尿病小鼠模型

表3 部分糖尿病相關(guān)靶點人源化小鼠模型

依托上萬種成品小鼠品系庫，南模生物還打造了專業(yè)全面的藥理藥效評價平臺，為您提供從動物模型選擇、動物造模、藥物篩選、體內(nèi)外藥理藥效評價、組織病理學毒理學分析等一整套臨床前服務(wù)項目。

Reference：
[1] Antar SA, Ashour NA, Sharaky M, et al. Diabetes mellitus: Classification, mediators, and complications; A gate to identify potential targets for the development of new effective treatments. Biomed Pharmacother. 2023;168:115734. doi:10.1016/j.biopha.2023.115734

[2] https://diabetesatlas.org/atlas/tenth-edition/, IDF Diabetes Atlas 2021 | IDF Diabetes Atlas

[3] American Diabetes Association Professional Practice Committee. 2. Diagnosis and Classification of Diabetes: Standards of Care in Diabetes-2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S20-S42. doi:10.2337/dc24-S002

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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，簡稱"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科創(chuàng)板上市高科技生物公司（股票代碼：688265），始終以編輯基因、解碼生命為己任，專注于模式生物領(lǐng)域，打造了以基因修飾動物模型研發(fā)為核心，涵蓋多物種模型構(gòu)建、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥物臨床前評價等多個技術(shù)平臺，致力于為全球高校、科研院所、制藥企業(yè)等客戶提供全方位、一體化的基因修飾動物模型產(chǎn)品解決方案。