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免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵受體C3aR1功能與關(guān)聯(lián)疾病及相關(guān)實(shí)驗(yàn)的介紹
C3aR1（Complement C3a Receptor 1，補(bǔ)體C3a受體1）是一種G蛋白偶聯(lián)受體，屬于補(bǔ)體系統(tǒng)的重要組成部分。該受體主要表達(dá)于免疫細(xì)胞，通過(guò)與其特異性配體C3a結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，進(jìn)而調(diào)控趨化運(yùn)動(dòng)、顆粒酶釋放及細(xì)胞活化等關(guān)鍵免疫過(guò)程。
研究顯示，C3aR1信號(hào)通路的異常激活與多種炎癥性疾病密切相關(guān)，包括敗血癥、哮喘和急性呼吸窘迫綜合征等。此外，該受體在腫瘤發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中也扮演重要角色，顯示出作為腫瘤免疫治療靶點(diǎn)的潛在價(jià)值。
C3aR1受體結(jié)構(gòu)與信號(hào)通路
C3aR1是補(bǔ)體系統(tǒng)受體家族的重要成員，其基因位于人類(lèi)12號(hào)染色體。該受體廣泛表達(dá)于多種免疫細(xì)胞（如肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）及部分非免疫細(xì)胞（如內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元）。其特異性配體為補(bǔ)體活化片段C3a，此結(jié)合過(guò)程會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終引發(fā)炎癥反應(yīng)、趨化作用及免疫調(diào)節(jié)等一系列關(guān)鍵應(yīng)答。
下圖為C3aR1與C3a結(jié)合的信號(hào)通路：
研究顯示，C3aR1信號(hào)通路的異常激活與多種炎癥性疾病密切相關(guān)，包括敗血癥、哮喘和急性呼吸窘迫綜合征等。此外，該受體在腫瘤發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中也扮演重要角色，顯示出作為腫瘤免疫治療靶點(diǎn)的潛在價(jià)值。
C3aR1受體結(jié)構(gòu)與信號(hào)通路
C3aR1是補(bǔ)體系統(tǒng)受體家族的重要成員，其基因位于人類(lèi)12號(hào)染色體。該受體廣泛表達(dá)于多種免疫細(xì)胞（如肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）及部分非免疫細(xì)胞（如內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元）。其特異性配體為補(bǔ)體活化片段C3a，此結(jié)合過(guò)程會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終引發(fā)炎癥反應(yīng)、趨化作用及免疫調(diào)節(jié)等一系列關(guān)鍵應(yīng)答。
下圖為C3aR1與C3a結(jié)合的信號(hào)通路：
激活：配體和受體結(jié)合后，會(huì)引發(fā)Gαi蛋白上的GDP轉(zhuǎn)換為GTP，導(dǎo)致Gαi與Gβγ分離，啟動(dòng)下游信號(hào)傳導(dǎo)。
響應(yīng)：抑制腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP水平降低，同時(shí)鈣離子內(nèi)流增加。進(jìn)一步激活STAT3、HIF-1等轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)與炎癥、脂質(zhì)代謝、葡萄糖代謝以及抑制氧化磷酸化相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄。
終止：受體被磷酸化和內(nèi)化，最終被回收或降解。
C3aR1受體功能與關(guān)聯(lián)疾病
C3a/C3aR1在免疫調(diào)節(jié)中扮演著“雙刃劍”的角色，通過(guò)精準(zhǔn)調(diào)控固有免疫細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞）及適應(yīng)性免疫細(xì)胞（T細(xì)胞）的功能，在免疫應(yīng)答中發(fā)揮雙向調(diào)控作用，兼具抗炎與促炎雙重功能。具體表現(xiàn)如圖：
響應(yīng)：抑制腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP水平降低，同時(shí)鈣離子內(nèi)流增加。進(jìn)一步激活STAT3、HIF-1等轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)與炎癥、脂質(zhì)代謝、葡萄糖代謝以及抑制氧化磷酸化相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄。
終止：受體被磷酸化和內(nèi)化，最終被回收或降解。
C3aR1受體功能與關(guān)聯(lián)疾病
C3a/C3aR1在免疫調(diào)節(jié)中扮演著“雙刃劍”的角色，通過(guò)精準(zhǔn)調(diào)控固有免疫細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞）及適應(yīng)性免疫細(xì)胞（T細(xì)胞）的功能，在免疫應(yīng)答中發(fā)揮雙向調(diào)控作用，兼具抗炎與促炎雙重功能。具體表現(xiàn)如圖：
抗炎作用：
-促進(jìn)病原體清除
-抑制中性粒細(xì)胞從骨髓遷移及在組織中脫顆粒
-降低NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性及IFN-γ表達(dá)
促炎作用：
-激活肥大細(xì)胞，誘導(dǎo)其生成并分泌顆粒
-通過(guò)激活ERK1/2通路及釋放胞外ATP，上調(diào)單核/巨噬細(xì)胞的促炎介質(zhì)表達(dá)
-直接或間接通過(guò)抗原呈遞細(xì)胞促進(jìn)T細(xì)胞增殖與分化
C3aR1的功能異常參與多種疾病的病理過(guò)程，其作用機(jī)制及臨床表現(xiàn)因疾病類(lèi)型而異，具體包括以下幾類(lèi)：
神經(jīng)系統(tǒng)：在阿爾茨海默病中，它通過(guò)STAT3加劇tau蛋白病變，促進(jìn)病情發(fā)展
呼吸系統(tǒng)：在哮喘中，它驅(qū)動(dòng)氣道收縮、黏液分泌和炎癥，加重疾病。
心血管系統(tǒng)：在冠心病中，它激活血小板，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，從而引發(fā)中風(fēng)和心梗。
腸道損傷：在腸道缺血時(shí)，它反而通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用。
系統(tǒng)免疫：其過(guò)度激活會(huì)加劇類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和敗血癥等全身性炎癥；而它的正常功能對(duì)防御感染又至關(guān)重要。
C3a/C3aR1在神經(jīng)退行性疾病、炎癥和血栓形成中主要起“致病”作用，但在組織保護(hù)和抗感染中則發(fā)揮“保護(hù)”作用，是一個(gè)具有雙重功能的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)。
C3aR1相關(guān)藥物研發(fā)
JR14a：
JR14a是一種高效且高選擇性的C3aR1拮抗劑，其對(duì)C3a受體的結(jié)合能力顯著優(yōu)于C5a受體，并能有效抑制C3aR所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。
SB-290157：
SB290157 trifluoroacetate (SB 290157 TFA) 是一種有效的C3aR1的競(jìng)爭(zhēng)性、選擇性的拮抗劑。
TLQP-21 TFA：
TLQP-21 TFA是一種VGF衍生的神經(jīng)內(nèi)分泌肽，也是C3aR1的高效激動(dòng)劑。其作用機(jī)制是通過(guò)激活受體C3aR1，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平上升。該特性使得TLQP-21 TFA成為研究傷害感受調(diào)節(jié)及其他生理功能的理想工具。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
- Gao S, Cui Z, Zhao MH. The Complement C3a and C3a Receptor Pathway in Kidney Diseases. Front Immunol. 2020 Aug 18;11:1875. doi: 10.3389/fimmu.2020.01875. PMID: 32973774; PMCID: PMC7461857.
- Gedam M, Zheng H. Complement C3aR signaling: Immune and metabolic modulation and its impact on Alzheimer's disease. Eur J Immunol. 2024 Aug;54(8):e2350815. doi: 10.1002/eji.202350815. Epub 2024 May 22. PMID: 38778507; PMCID: PMC11305912.
標(biāo)簽：
C3aR1
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