調(diào)控生殖功能的關(guān)鍵藥物靶點FSHR的介紹及相關(guān)藥物研發(fā)的應(yīng)用
FSHR，全稱為卵泡刺激素受體（Follicle-stimulating hormone receptor），是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）超家族中一個高度保守的亞家族成員，屬于視紫紅質(zhì)家族。該受體主要在性腺中表達，通過與與其配體促卵泡激素（FSH）結(jié)合，參與調(diào)控卵泡成熟、排卵及精子生成等關(guān)鍵生理過程。FSHR在生殖系統(tǒng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其功能異常與不孕癥、卵巢過度刺激綜合征等多種生殖疾病密切相關(guān)，已經(jīng)成為生殖系統(tǒng)疾病的關(guān)鍵藥物靶點。此外，近年研究表明，F(xiàn)SHR在部分非性腺組織中亦有表達，其可能具備生殖調(diào)控以外的生理或病理功能。
FSHR結(jié)構(gòu)與信號通路
FSHR基因位于2p16.3，該區(qū)域作為一個基因密集區(qū)域，包含了多個與內(nèi)分泌系統(tǒng)功能相關(guān)的基因，F(xiàn)SHR基因編碼的FSHR是一種GPCR。
1. G蛋白介導(dǎo)的信號通路
FSHR主要通過Gαs/cAMP/PKA通路進行胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，該通路可激活CREB并調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。cAMP既可依賴PKA，也可通過非PKA途徑激活下游信號。
2. 協(xié)同分子參與的信號傳遞
除G蛋白外，F(xiàn)SHR的跨膜區(qū)與胞內(nèi)區(qū)還能與多種接頭蛋白或分子互作，影響特定信號通路及生物學(xué)功能。
APPL1：在卵巢和睪丸細胞中調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)與受體轉(zhuǎn)運
GIPC：促進FSHR內(nèi)吞，維持MAPK信號并協(xié)助信號在胞內(nèi)傳遞
14-3-3tau：結(jié)合FSHR胞內(nèi)區(qū)，參與G蛋白互作并激活A(yù)kt通路
3. FSHR與其他膜受體的相互作用
GPCR功能多樣性部分源于其可與其他受體形成二聚體或通過胞內(nèi)效應(yīng)分子互作。FSHR常見互作受體包括IGF-1R和EGFR。
FSHR的功能作用
FSHR的內(nèi)源性配體為FSH（follicle-stimulating hormone），F(xiàn)SH是由垂體前葉分泌的一種糖蛋白激素，是下丘腦-垂體-性腺軸中的主要激素之一。圖3為性腺軸涉及的多種激素與受體。
對女性（卵巢）
FSHR關(guān)聯(lián)疾病
FSHR的功能異常會導(dǎo)致多種疾病發(fā)生：
不孕不育：
FSHR功能異常直接影響生殖功能。在男性中，F(xiàn)SH促進精子發(fā)生，其缺乏會導(dǎo)致少精但仍可生育，而過表達則增加精子數(shù)量。在女性中，F(xiàn)SH對卵泡發(fā)育至關(guān)重要，其水平異常（過低或過高）均可導(dǎo)致不孕。
卵巢疾�。�
多種卵巢疾病與FSHR功能異常相關(guān)。FSHR功能喪失性突變可導(dǎo)致卵巢早衰。而FSHR的過度激活或突變則可能引發(fā)卵巢過度刺激綜合征。
癌癥：
FSHR在多種腫瘤（如卵巢癌、前列腺癌等）的新生血管中均有表達，已成為癌癥治療的研究靶點。
FSH不敏感/過敏感綜合征：
此癥由FSHR基因突變導(dǎo)致。失活突變引起FSH不敏感，導(dǎo)致女性卵巢發(fā)育不全、閉經(jīng)，男性則表現(xiàn)為生精障礙；活化突變則導(dǎo)致FSH過敏感，引發(fā)家族性自發(fā)性卵巢過度刺激。
阿爾茨海默病（AD）：
最新研究表明，女性絕經(jīng)后FSH水平急劇升高，可通過激活腦內(nèi)FSHR促進AD關(guān)鍵病理蛋白的產(chǎn)生，這可能是女性AD發(fā)病率更高的原因之一。
FSHR相關(guān)藥物研發(fā)
Gonal-F（果納芬）：
Gonal-F（果納芬）是一種注射用重組人促卵泡激素，適用于刺激女性卵泡發(fā)育，包括無排卵（尤其對克羅米芬無效者）、輔助生殖中的超排卵，以及FSH與LH嚴重缺乏者的聯(lián)合治療；在男性中，它也可與人絨毛膜促性腺激素聯(lián)合用于促性腺功能低下患者的精子生成。
金賽恒：
金賽恒是一種注射用重組人促卵泡激素，為白色疏松體，主要用于促進女性排卵及卵泡發(fā)育。其適用于無排卵（包括多囊卵巢綜合征）且對枸櫞酸克羅米酚治療無效的患者。
普麗康：
普麗康是一種采用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的高純度、高活性重組促卵泡激素β（rFSH-β），其結(jié)構(gòu)與人體自身分泌的FSH高度相似，主要用于輔助生殖技術(shù)中的超促排卵。
格寧生物相關(guān)實驗
參考文獻
FSHR結(jié)構(gòu)與信號通路
FSHR基因位于2p16.3，該區(qū)域作為一個基因密集區(qū)域，包含了多個與內(nèi)分泌系統(tǒng)功能相關(guān)的基因，F(xiàn)SHR基因編碼的FSHR是一種GPCR。
圖1 人FSHR結(jié)構(gòu)示意圖
如圖1所示，F(xiàn)SHR由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)構(gòu)成。人類FSHR由695個氨基酸組成，其N端17個氨基酸為信號肽，經(jīng)剪切后形成含678個氨基酸的成熟受體。FSHR通過與與其配體促卵泡激素（FSH）結(jié)合，激活下游信號通路，參與調(diào)控生殖系統(tǒng)的關(guān)鍵生理過程。圖2 FSH-FSHR多種信號通路
FSHR激活后主要通過以下信號通路發(fā)揮作用：1. G蛋白介導(dǎo)的信號通路
FSHR主要通過Gαs/cAMP/PKA通路進行胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，該通路可激活CREB并調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。cAMP既可依賴PKA，也可通過非PKA途徑激活下游信號。
2. 協(xié)同分子參與的信號傳遞
除G蛋白外，F(xiàn)SHR的跨膜區(qū)與胞內(nèi)區(qū)還能與多種接頭蛋白或分子互作，影響特定信號通路及生物學(xué)功能。
- 協(xié)同蛋白
APPL1：在卵巢和睪丸細胞中調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)與受體轉(zhuǎn)運
GIPC：促進FSHR內(nèi)吞，維持MAPK信號并協(xié)助信號在胞內(nèi)傳遞
14-3-3tau：結(jié)合FSHR胞內(nèi)區(qū)，參與G蛋白互作并激活A(yù)kt通路
- 鈣離子轉(zhuǎn)運
3. FSHR與其他膜受體的相互作用
GPCR功能多樣性部分源于其可與其他受體形成二聚體或通過胞內(nèi)效應(yīng)分子互作。FSHR常見互作受體包括IGF-1R和EGFR。
FSHR的功能作用
FSHR的內(nèi)源性配體為FSH（follicle-stimulating hormone），F(xiàn)SH是由垂體前葉分泌的一種糖蛋白激素，是下丘腦-垂體-性腺軸中的主要激素之一。圖3為性腺軸涉及的多種激素與受體。
圖3 性腺軸
FSHR的核心功能是介導(dǎo)FSH信號，在生殖系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用：對女性（卵巢）
- 卵泡發(fā)育： 直接促進和維持卵泡的生長與成熟。
- 激素生成： 刺激產(chǎn)生雌激素，為排卵和子宮內(nèi)膜生長做準(zhǔn)備。
- 精子發(fā)生： 作用于支持細胞，啟動和維持精子的正常生成與成熟過程。
FSHR關(guān)聯(lián)疾病
FSHR的功能異常會導(dǎo)致多種疾病發(fā)生：
不孕不育：
FSHR功能異常直接影響生殖功能。在男性中，F(xiàn)SH促進精子發(fā)生，其缺乏會導(dǎo)致少精但仍可生育，而過表達則增加精子數(shù)量。在女性中，F(xiàn)SH對卵泡發(fā)育至關(guān)重要，其水平異常（過低或過高）均可導(dǎo)致不孕。
卵巢疾�。�
多種卵巢疾病與FSHR功能異常相關(guān)。FSHR功能喪失性突變可導(dǎo)致卵巢早衰。而FSHR的過度激活或突變則可能引發(fā)卵巢過度刺激綜合征。
癌癥：
FSHR在多種腫瘤（如卵巢癌、前列腺癌等）的新生血管中均有表達，已成為癌癥治療的研究靶點。
FSH不敏感/過敏感綜合征：
此癥由FSHR基因突變導(dǎo)致。失活突變引起FSH不敏感，導(dǎo)致女性卵巢發(fā)育不全、閉經(jīng)，男性則表現(xiàn)為生精障礙；活化突變則導(dǎo)致FSH過敏感，引發(fā)家族性自發(fā)性卵巢過度刺激。
阿爾茨海默病（AD）：
最新研究表明，女性絕經(jīng)后FSH水平急劇升高，可通過激活腦內(nèi)FSHR促進AD關(guān)鍵病理蛋白的產(chǎn)生，這可能是女性AD發(fā)病率更高的原因之一。
FSHR相關(guān)藥物研發(fā)
Gonal-F（果納芬）：
Gonal-F（果納芬）是一種注射用重組人促卵泡激素，適用于刺激女性卵泡發(fā)育，包括無排卵（尤其對克羅米芬無效者）、輔助生殖中的超排卵，以及FSH與LH嚴重缺乏者的聯(lián)合治療；在男性中，它也可與人絨毛膜促性腺激素聯(lián)合用于促性腺功能低下患者的精子生成。
金賽恒：
金賽恒是一種注射用重組人促卵泡激素，為白色疏松體，主要用于促進女性排卵及卵泡發(fā)育。其適用于無排卵（包括多囊卵巢綜合征）且對枸櫞酸克羅米酚治療無效的患者。
普麗康：
普麗康是一種采用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的高純度、高活性重組促卵泡激素β（rFSH-β），其結(jié)構(gòu)與人體自身分泌的FSH高度相似，主要用于輔助生殖技術(shù)中的超促排卵。
格寧生物相關(guān)實驗
- Casarini L, Crépieux P. Molecular Mechanisms of Action of FSH. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 May 14;10:305. doi: 10.3389/fendo.2019.00305. PMID: 31139153; PMCID: PMC6527893.
- Ulloa-Aguirre A, Reiter E, Crépieux P. FSH Receptor Signaling: Complexity of Interactions and Signal Diversity. Endocrinology. 2018 Aug 1;159(8):3020-3035. doi: 10.1210/en.2018-00452. PMID: 29982321.
- Ulloa-Aguirre A, Zariñán T, Jardón-Valadez E, Gutiérrez-Sagal R, Dias JA. Structure-Function Relationships of the Follicle-Stimulating Hormone Receptor. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Nov 29;9:707. doi: 10.3389/fendo.2018.00707. PMID: 30555414; PMCID: PMC6281744.
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標(biāo)簽：
FSHR
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