剪切應(yīng)力對動脈粥樣硬化中血管內(nèi)皮功能的影響及潛在治療策略

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis, AS）的病理進(jìn)程與血管內(nèi)皮細(xì)胞（Endothelial Cells, ECs）對血流動力學(xué)的高度敏感性密切相關(guān)。臨床研究表明，AS斑塊非均勻分布于動脈系統(tǒng)的彎曲或分叉區(qū)域，這些部位的血流模式以振蕩剪切應(yīng)力（Oscillatory Shear Stress, OSS）為主。與直動脈中穩(wěn)定的層流剪切應(yīng)力（Laminar Shear Stress, LSS）不同，OSS通過誘導(dǎo)EC表型轉(zhuǎn)化觸發(fā)促炎、促氧化應(yīng)激及代謝紊亂等病理反應(yīng)，導(dǎo)致單核細(xì)胞浸潤、脂質(zhì)蓄積和斑塊形成，從而驅(qū)動AS早期病變發(fā)展。這種力學(xué)-生物學(xué)耦合效應(yīng)提示，血流模式的空間異質(zhì)性是決定AS區(qū)域易感性的核心因素之一。

剪切應(yīng)力的力學(xué)特性通過差異激活分子通路調(diào)控EC功能穩(wěn)態(tài)。LSS通過上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）和Krüppel樣因子2（KLF2）等保護(hù)性蛋白，維持EC的抗炎、抗氧化及血管舒張功能，有效抑制泡沫細(xì)胞形成和血管平滑肌細(xì)胞異常增殖。相反，OSS通過激活核因子κB（NF-κB）和活性氧（ROS）信號級聯(lián)，促進(jìn)黏附分子和促炎細(xì)胞因子表達(dá)，同時破壞細(xì)胞間連接蛋白，增加內(nèi)皮通透性并加速低密度脂蛋白（LDL）向內(nèi)膜的滲透，最終形成惡性病理循環(huán)。

機(jī)械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制為AS治療提供了新方向。ECs通過整合素、初級纖毛、離子通道（如Piezo1）及細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)將力學(xué)刺激轉(zhuǎn)化為生化信號，這一過程涉及MAPK、YAP/TAZ等多條通路。然而，現(xiàn)有藥物多聚焦于調(diào)控脂質(zhì)代謝或炎癥因子，缺乏對力學(xué)微環(huán)境的重編程策略�；�于此，四川大學(xué)華西醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)中心與康復(fù)醫(yī)學(xué)研究所在一篇綜述中，解析剪切應(yīng)力影響AS的分子機(jī)制，并探討基于力學(xué)仿生材料、基因編輯或小分子激動劑的新型治療范式。研究成果發(fā)表于“Biomedecine & pharmacotherapie”期刊題為“Effects of shear stress on vascular endothelial functions in atherosclerosis and potential therapeutic approaches”。

內(nèi)皮機(jī)械傳感器響應(yīng)剪切力的作用

小窩

小窩（Caveolae）作為細(xì)胞膜特殊結(jié)構(gòu)，通過其核心蛋白Caveolin-1（Cav-1）參與機(jī)械應(yīng)力感知與細(xì)胞保護(hù)。剪切應(yīng)力可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞Cav-1富集，促進(jìn)小窩聚集以增強(qiáng)信號感知。小窩通過形態(tài)展平釋放膜面積，緩沖張力波動，維持細(xì)胞穩(wěn)定性。Cav-1缺失會削弱機(jī)械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制一氧化氮等舒血管介質(zhì)合成，損害血管舒張與重塑功能。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，內(nèi)皮特異性敲除Cav-1可致血流調(diào)節(jié)障礙，而重新表達(dá)則可恢復(fù)。這表明小窩通過Cav-1介導(dǎo)的膜張力緩沖與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)雙重機(jī)制，在血流動力學(xué)調(diào)控中發(fā)揮作用。

圖1    動脈粥樣硬化進(jìn)展階段

原發(fā)性纖毛

原發(fā)性纖毛是血管內(nèi)皮細(xì)胞感知剪切應(yīng)力的核心機(jī)械傳感器，其分布與功能具有力學(xué)依賴性。在振蕩剪切應(yīng)力區(qū)域密度增加，層流區(qū)則稀疏。纖毛通過多囊蛋白復(fù)合物PC-1/2將力學(xué)刺激轉(zhuǎn)化為Ca²⁺信號并激活eNOS合成NO。PC-1缺失或PC-2異�？勺钄嘈盘杺鲗�(dǎo)，纖毛組裝障礙則加劇動脈粥樣硬化，具有保護(hù)作用。

圖2     剪切應(yīng)力對血管不同部位內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響。

離子通道

離子通道是內(nèi)皮細(xì)胞感知剪切應(yīng)力的核心元件，通過調(diào)控Ca²⁺信號調(diào)節(jié)血管功能。TRP家族成員（如TRPC1、TRPV4、TRPP2）形成復(fù)合通道響應(yīng)力學(xué)刺激，介導(dǎo)Ca²⁺內(nèi)流，觸發(fā)NO合成與血管舒張。機(jī)械敏感通道Piezo1在層流剪切應(yīng)力中尤為關(guān)鍵，其激活可促進(jìn)NO釋放與血管新生；內(nèi)皮特異性敲除Piezo1會導(dǎo)致NO合成障礙、血管舒張受損及高血壓。這些通道通過時空特異性激活，將力學(xué)信號轉(zhuǎn)化為生化應(yīng)答，維持血管穩(wěn)態(tài)并抵抗動脈粥樣硬化進(jìn)展。

連接蛋白

細(xì)胞連接蛋白通過力學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控血管屏障與炎癥反應(yīng)，PECAM-1是核心樞紐。粘附連接、緊密連接和間隙連接（如CX37/CX40）共同響應(yīng)剪切應(yīng)力。CX37抑制單核細(xì)胞黏附，CX40與TET1協(xié)同增強(qiáng)屏障完整性。PECAM-1作為機(jī)械傳感器，與Gαq/11等形成復(fù)合物傳遞信號。在AS易感區(qū)，振蕩剪切應(yīng)力上調(diào)PECAM-1，促進(jìn)白細(xì)胞浸潤與凋亡；其缺失在APOE⁻/⁻小鼠層流區(qū)加速斑塊，湍流區(qū)減少病變。

糖萼

糖萼是覆蓋內(nèi)皮細(xì)胞的多糖蛋白復(fù)合層，通過力學(xué)化學(xué)偶聯(lián)調(diào)控屏障功能與氧化應(yīng)激防御。其核心組分作為機(jī)械傳感器，層流剪切應(yīng)力可增加其厚度并促進(jìn)抗氧化酶表達(dá)，而糖萼缺失則削弱鈣信號與一氧化氮合成。其垂直拉伸可觸發(fā)NO釋放與鈣信號級聯(lián)，將力學(xué)刺激轉(zhuǎn)為生化應(yīng)答。糖萼破壞是動脈粥樣硬化的早期事件，層流區(qū)其致密結(jié)構(gòu)抑制炎癥與氧化損傷，振蕩區(qū)降解則加劇脂質(zhì)沉積與單核細(xì)胞黏附。因此，靶向糖萼修復(fù)有望延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展。

剪切力及相關(guān)信號通路

eNOS信號通路

內(nèi)皮細(xì)胞中不同剪切應(yīng)力通過差異化調(diào)控eNOS信號通路影響動脈粥樣硬化進(jìn)程。層流剪切應(yīng)力通過激活PI3K/Akt和AMPK/SIRT1通路，促進(jìn)eNOS磷酸化與脫乙酰化，增強(qiáng)NO合成，發(fā)揮抗AS作用；但同時誘導(dǎo)Pyk2結(jié)合并抑制eNOS，形成負(fù)反饋以維持氧化還原穩(wěn)態(tài)。振蕩剪切應(yīng)力則顯著降低eNOS功能，削弱內(nèi)皮保護(hù)。

KLF2信號通路

轉(zhuǎn)錄因子KLF2是內(nèi)皮細(xì)胞響應(yīng)剪切應(yīng)力的核心調(diào)控樞紐，具有抗動脈粥樣硬化作用。層流剪切應(yīng)力上調(diào)KLF2，抑制糖酵解與炎癥因子，激活eNOS等血管保護(hù)蛋白，并阻斷NF-κB通路，維持血管穩(wěn)態(tài)。振蕩剪切應(yīng)力則降低KLF2，促進(jìn)炎癥因子釋放與斑塊進(jìn)展。內(nèi)皮特異性KLF2缺失可加重小鼠動脈粥樣硬化病變。他汀、二甲雙胍及白藜蘆醇等藥物通過誘導(dǎo)KLF2表達(dá)延緩AS進(jìn)程。

Nrf2信號通路

氧化應(yīng)激通過活性氧失衡加劇動脈粥樣硬化，剪切應(yīng)力類型決定其調(diào)控方向。層流剪切應(yīng)力通過激活eNOS-NO通路及NRF2核轉(zhuǎn)位抑制ROS生成，并協(xié)同KLF2上調(diào)HO-1等抗氧化酶；振蕩剪切應(yīng)力則通過NADPH氧化酶和線粒體ROS促進(jìn)氧化損傷。LSS激活ERK5-KLF2/Nrf2信號軸，Nrf2缺失在某些模型中減小斑塊。

剪切力與線粒體穩(wěn)態(tài)

線粒體作為內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激與炎癥的核心樞紐，既是ROS的主要來源與損傷靶點(diǎn)，也通過維持鈣穩(wěn)態(tài)參與力學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。層流剪切應(yīng)力通過提升膜電位、促進(jìn)線粒體融合及增強(qiáng)抗氧化酶表達(dá)維持穩(wěn)態(tài)；振蕩剪切應(yīng)力則協(xié)同ox-LDL誘導(dǎo)線粒體超氧化物爆發(fā)與凋亡，驅(qū)動內(nèi)皮功能障礙。

剪切力與內(nèi)皮炎癥

內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)受剪切應(yīng)力動態(tài)調(diào)控。振蕩剪切應(yīng)力通過激活NF-κB和AP-1通路驅(qū)動促炎表型，上調(diào)VCAM-1、MCP-1等，促進(jìn)單核細(xì)胞黏附；層流剪切應(yīng)力則通過KLF2/NRF2軸抑制NF-κB/p300復(fù)合物形成，增強(qiáng)抗氧化防御，阻斷炎癥級聯(lián)。實(shí)驗(yàn)顯示，從振蕩流切換至層流可降低促炎因子并減少白細(xì)胞浸潤。

剪切力與內(nèi)皮細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡（PCD）

機(jī)械力（如層流/振蕩剪切應(yīng)力）通過內(nèi)皮細(xì)胞表面機(jī)械傳感器（如離子通道、整合素）動態(tài)調(diào)節(jié)凋亡、自噬與焦亡等PCD形式。其中，層流剪切應(yīng)力（LSS）抑制凋亡并激活保護(hù)性自噬，而振蕩剪切應(yīng)力（OSS）則促進(jìn)焦亡及異常自噬，通過炎癥級聯(lián)反應(yīng)和內(nèi)皮屏障破壞加速斑塊形成。靶向PCD的力學(xué)調(diào)控節(jié)點(diǎn)可為動脈粥樣硬化提供干預(yù)新策略。

細(xì)胞凋亡

內(nèi)皮細(xì)胞凋亡在動脈粥樣硬化中具有雙重調(diào)控特征，取決于剪切應(yīng)力類型。層流剪切應(yīng)力通過激活KLF2依賴的VEGF/VEGFR2通路促進(jìn)內(nèi)皮存活，上調(diào)Adam15增強(qiáng)黏附，并誘導(dǎo)p21抑制缺氧凋亡，同時通過Grx1維持線粒體穩(wěn)態(tài)。相反，振蕩剪切應(yīng)力通過激活p53效應(yīng)蛋白觸發(fā)凋亡，并上調(diào)PECAM-1和TLR2加劇氧化應(yīng)激與炎癥。抑制mTORC2可激活自噬清除受損線粒體，阻斷氧化性凋亡。

自噬

在內(nèi)皮細(xì)胞中呈現(xiàn)力學(xué)依賴性雙重效應(yīng)：基礎(chǔ)自噬維持氧化還原平衡、抑制炎癥并促進(jìn)NO利用，而過度自噬則引發(fā)細(xì)胞死亡與斑塊失穩(wěn)。層流剪切應(yīng)力通過激活SIRT1等通路增強(qiáng)自噬通量，抑制凋亡與衰老，減少斑塊形成；自噬缺陷則阻斷NO合成，加劇氧化應(yīng)激。振蕩剪切應(yīng)力作用呈參數(shù)依賴性：高強(qiáng)度OSS抑制自噬，加劇炎癥；低強(qiáng)度短時程OSS則短暫激活保護(hù)性自噬。研究顯示，自噬抑制劑僅加劇層流區(qū)斑塊進(jìn)展，提示力學(xué)微環(huán)境決定自噬功能導(dǎo)向。

細(xì)胞焦亡

焦亡是一種新型促炎性程序性細(xì)胞死亡，通過Gasdermin D孔道形成介導(dǎo)細(xì)胞膜破裂。低剪切應(yīng)力（如振蕩流）通過激活STAT3通路、下調(diào)TET2表達(dá)，誘導(dǎo)線粒體功能障礙，加劇內(nèi)皮細(xì)胞焦亡及炎癥因子釋放。相比層流剪切應(yīng)力，低剪切區(qū)焦亡發(fā)生率顯著升高，提示力學(xué)環(huán)境可特異性調(diào)控細(xì)胞死亡模式。褪黑激素、雌激素、紅景天苷及FGF21等通過抑制NLRP3、增強(qiáng)線粒體自噬或抗氧化應(yīng)激，顯示抗焦亡潛力。

剪切力與內(nèi)皮細(xì)胞通透性

血管內(nèi)皮屏障完整性受剪切應(yīng)力動態(tài)調(diào)控。層流剪切應(yīng)力通過穩(wěn)定黏附連接、緊密連接及間隙連接，抑制MCP-1表達(dá)并延緩糖萼降解，減少脂質(zhì)滲透與炎癥浸潤；振蕩剪切應(yīng)力則破壞VE-cadherin連續(xù)性，增加內(nèi)皮更新與脂質(zhì)沉積，加速脂肪條紋形成。糖萼作為力學(xué)敏感屏障，在層流下維持完整，振蕩流誘導(dǎo)其脫落，破壞內(nèi)皮選擇性通透功能。

剪切力與內(nèi)皮細(xì)胞及其他細(xì)胞之間的串?dāng)_

在動脈粥樣硬化進(jìn)程中，剪切應(yīng)力通過調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞（EC）表型影響其與單核細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）的病理交互。促炎性EC激活后招募單核細(xì)胞至內(nèi)膜，分化為巨噬細(xì)胞并吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞；同時EC與泡沫細(xì)胞分泌的趨化因子誘導(dǎo)VSMC遷移至內(nèi)膜，合成細(xì)胞外基質(zhì)形成纖維斑塊。這一惡性循環(huán)進(jìn)一步強(qiáng)化EC的促炎表型，加速斑塊進(jìn)展（圖3）。靶向剪切應(yīng)力介導(dǎo)的EC-免疫/VSMC交互網(wǎng)絡(luò)可為干預(yù)疾病提供新思路。

圖3    剪切應(yīng)力在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞與其他細(xì)胞間串?dāng)_中的作用

剪切力調(diào)控單核細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附

振蕩剪切應(yīng)力通過上調(diào)PECAM-1促進(jìn)內(nèi)皮凋亡與單核細(xì)胞黏附，并誘導(dǎo)CX3CL1表達(dá)增強(qiáng)THP-1細(xì)胞黏附；層流剪切應(yīng)力則抑制CX3CL1激活。機(jī)械敏感通道Piezo1與TRPV4形成級聯(lián)效應(yīng)，介導(dǎo)Ca²⁺內(nèi)流破壞內(nèi)皮屏障，促進(jìn)單核細(xì)胞浸潤。層流應(yīng)力通過穩(wěn)定VE-cadherin改善屏障功能，減少單核細(xì)胞遷移。內(nèi)皮細(xì)胞還可釋放miR-205/712等促炎microRNA形成正反饋環(huán)路。

剪切力在內(nèi)皮功能障礙后調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞表型

層流剪切應(yīng)力通過維持血管平滑肌細(xì)胞收縮表型抑制其去分化與增殖，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌miR-143/145促進(jìn)其靜止；同時抑制促凋亡miR-126釋放，減少VSMC凋亡。振蕩剪切應(yīng)力則下調(diào)收縮基因，激活PDGF-BB/TGF-β1信號，驅(qū)動VSMC炎癥與異常增殖，并促使內(nèi)皮釋放miR-146a/708/451/98等抑制NF-κB通路以阻斷去分化。這些機(jī)制表明，層流應(yīng)力通過力學(xué)-分子偶聯(lián)維持血管穩(wěn)態(tài)，而振蕩應(yīng)力破壞EC-VSMC交互網(wǎng)絡(luò)，誘導(dǎo)促炎表型并加速血管重構(gòu)。

與剪切力相關(guān)的動脈粥樣硬化治療方法

研究表明，振蕩剪切應(yīng)力區(qū)域PCSK9表達(dá)升高，加劇炎癥與脂質(zhì)沉積，單抗藥物及siRNA基因沉默可降低風(fēng)險；APOC3基因敲除有效抑制斑塊進(jìn)展；層流剪切應(yīng)力誘導(dǎo)lncRNA LASSIE及miR-146a/708/98穩(wěn)定內(nèi)皮屏障并抑制炎癥，而振蕩剪切應(yīng)力則上調(diào)促炎miR-712/92a等。

規(guī)律運(yùn)動增加層流剪切應(yīng)力，促進(jìn)內(nèi)皮抗氧化酶表達(dá)與自噬，增強(qiáng)平滑肌松弛，改善血管功能并穩(wěn)定斑塊。手術(shù)治療通過重構(gòu)血流動力學(xué)改善預(yù)后，TAVI激活Piezo1抑制單核細(xì)胞炎癥，4D血流磁共振證實(shí)其降低主動脈渦流與振蕩剪切應(yīng)力，減輕內(nèi)皮損傷；PCI聯(lián)合體外反搏優(yōu)化剪切應(yīng)力模式穩(wěn)定斑塊。

圖4    圖形摘要

總之，血流動力學(xué)剪切應(yīng)力通過調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞機(jī)械信號網(wǎng)絡(luò)影響動脈粥樣硬化進(jìn)程。層流剪切應(yīng)力激活KLF2/NRF2等保護(hù)性通路，抑制炎癥、氧化應(yīng)激，維持內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)；振蕩剪切應(yīng)力則誘導(dǎo)促炎表型，促進(jìn)單核細(xì)胞黏附與脂質(zhì)沉積。KLF2/NRF2軸的藥物及基因療法可重構(gòu)內(nèi)皮功能，科學(xué)運(yùn)動通過增強(qiáng)層流改善力學(xué)微環(huán)境。臨床干預(yù)如TAVI通過降低振蕩剪切應(yīng)力減輕炎癥，但需結(jié)合計(jì)算模型優(yōu)化植入?yún)��?shù)。未來應(yīng)聚焦多靶點(diǎn)療法、個體化運(yùn)動處方及力學(xué)分子機(jī)制解析，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療突破。

參考文獻(xiàn)：Cheng H, Zhong W, Wang L, Zhang Q, Ma X, Wang Y, Wang S, He C, Wei Q, Fu C. Effects of shear stress on vascular endothelial functions in atherosclerosis and potential therapeutic approaches. Biomed Pharmacother. 2023 Feb;158:114198. doi: 10.1016/j.biopha.2022.114198. Epub 2023 Jan 3. PMID: 36916427.
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36916427/

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