炎癥性腸病IBD的疾病模型與治療靶點(diǎn)介紹

5月19日是第16個世界炎癥性腸�。↖BD）日，值此之際，我們再次聚焦這一影響全球數(shù)百萬人的慢性、復(fù)發(fā)性腸道炎癥疾病。IBD主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩�。–D），嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。在中國，IBD患者數(shù)量持續(xù)攀升，預(yù)計到2025年將超過150萬 ^[1]。這一健康挑戰(zhàn)促使研究人員持續(xù)探索IBD的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制，并開發(fā)創(chuàng)新的臨床前動物模型，以推動新療法研發(fā)，進(jìn)而改善患者預(yù)后。

圖1. 1950年-2024年全球IBD流行病學(xué)演變示意圖 ^[2]。

IBD小鼠模型：研究疾病機(jī)制與評估療效的關(guān)鍵工具
小鼠模型因其操作相對簡便、遺傳背景清晰及與人類生理的高度相似性，已成為IBD研究的重要工具。IBD的發(fā)病涉及遺傳、免疫和環(huán)境因素的復(fù)雜相互作用。相應(yīng)地，IBD小鼠模型的構(gòu)建主要基于三大策略：破壞腸道上皮屏障、激活異常免疫反應(yīng)和改變微生物平衡 ^[3]。常用的IBD小鼠模型包括化學(xué)誘導(dǎo)模型、基因編輯模型和免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)移模型。

1. 化學(xué)誘導(dǎo)模型：便捷高效的研究工具
化學(xué)誘導(dǎo)模型通過向小鼠給予葡聚糖硫酸鹽（DSS）或三硝基苯磺酸（TNBS）等特定化學(xué)刺激物，直接損傷腸道黏膜屏障，誘發(fā)急性或慢性腸道炎癥。這類模型旨在模擬人類IBD的部分關(guān)鍵臨床及病理特征。此類模型因操作相對簡便、誘導(dǎo)周期較短、成本效益高及表型可重復(fù)性較好等優(yōu)勢，已成為IBD發(fā)病機(jī)制探索和候選藥物初步篩選中的廣泛應(yīng)用工具。下表概述了三種常用化學(xué)誘導(dǎo)IBD模型的疾病機(jī)制、核心優(yōu)勢、主要局限性及其各自最適宜的研究應(yīng)用領(lǐng)域 ^[4-6]。

圖2. 不同化學(xué)誘導(dǎo)IBD模型的對比。
 

賽業(yè)生物憑借深厚的技術(shù)積累和豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，能夠?yàn)榭蒲腥藛T提供穩(wěn)定、可靠且高度標(biāo)準(zhǔn)化的化學(xué)誘導(dǎo)IBD模型構(gòu)建與表型分析服務(wù)。

賽業(yè)生物化學(xué)誘導(dǎo)IBD模型資源與服務(wù)：以葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)結(jié)腸炎模型為例

圖3. 賽業(yè)生物DSS誘導(dǎo)IBD小鼠模型研究案例。

2. 基于免疫系統(tǒng)人源化（HIS）小鼠的IBD模型
盡管化學(xué)誘導(dǎo)模型為IBD研究提供了重要工具，但在模擬疾病的異質(zhì)性、慢性病程以及人類免疫系統(tǒng)復(fù)雜響應(yīng)方面仍存在局限性 [7-8]。為深入探究免疫系統(tǒng)在IBD中的作用并評估免疫療法的效果，構(gòu)建具有人類免疫系統(tǒng)（HIS）的人源化IBD模型已成為重要的研究方向 [8-11]。賽業(yè)生物基于huHSC-NKG-ProF全譜系人類免疫細(xì)胞重建小鼠（產(chǎn)品編號：C001543），通過DSS誘導(dǎo)，成功建立了更貼近人類免疫環(huán)境的IBD模型。
 

圖4. 基于DSS誘導(dǎo)及huHSC-NKG-ProF小鼠構(gòu)建的人源化IBD模型。

3.基因編輯模型：探索IBD的遺傳基礎(chǔ)
基因編輯模型通過靶向IBD相關(guān)基因，為研究疾病的遺傳基礎(chǔ)和特定信號通路提供了重要工具 [4-6]。

白細(xì)胞介素10（IL-10）缺陷小鼠模型：該模型因缺乏免疫抑制因子IL-10，對腸道微生物產(chǎn)生異常反應(yīng)，從而自發(fā)形成慢性結(jié)腸炎，其病理特征與人類CD相似，且疾病發(fā)生高度依賴腸道菌群。然而，IL-10缺陷在人類IBD中較為罕見，且此模型易受微生物環(huán)境和遺傳背景的影響。該模型主要用于研究IL-23/Th1通路、JAK信號以及腸道菌群在自發(fā)性炎癥中的作用。

核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2（NOD2）缺陷小鼠模型：NOD2突變與人類CD風(fēng)險相關(guān)。NOD2缺陷模型通常不自發(fā)產(chǎn)生結(jié)腸炎，但在特定刺激下對腸道炎癥更為易感。該模型為研究CD的遺傳因素、NOD2功能及其與腸道微環(huán)境、上皮屏障和免疫反應(yīng)的相互作用提供了工具。其局限性在于，模型不自發(fā)致病的特性限制了其在自發(fā)性炎癥研究中的應(yīng)用，并且NOD2在CD中的確切作用仍復(fù)雜且存有爭議。

其他基因編輯模型：包括TCRα缺陷小鼠（用于研究腸道菌群與自發(fā)炎癥的相互作用）、MDR1a/b缺陷小鼠（用于研究腸道菌群及藥物反應(yīng)）以及Gαi2缺陷小鼠（用于研究T細(xì)胞在UC中的作用）等，分別應(yīng)用于IBD不同方面的研究。

圖5. 賽業(yè)生物IBD研究相關(guān)基因編輯模型。

4.免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)移模型：精準(zhǔn)研究免疫驅(qū)動的炎癥
免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)移模型通過將特定免疫細(xì)胞移植至免疫缺陷小鼠體內(nèi)，用以構(gòu)建由特定免疫細(xì)胞驅(qū)動的炎癥模型。其中最常見的為CD4+CD45RBhigh T細(xì)胞轉(zhuǎn)移模型：即將健康小鼠的幼稚CD4+CD45RBhigh T細(xì)胞轉(zhuǎn)移至免疫缺陷小鼠（如Rag1或Rag2 KO小鼠）體內(nèi)。受體小鼠因缺乏T/B細(xì)胞而無法控制轉(zhuǎn)移的幼稚T細(xì)胞增殖和分化，導(dǎo)致T細(xì)胞驅(qū)動的慢性結(jié)腸炎和/或小腸炎癥，病理特征類似人類IBD。

• 優(yōu)勢：適用于研究腸道炎癥的早期免疫事件、特定T細(xì)胞亞群（包括Treg）的作用以及T細(xì)胞靶向療法。
• 局限性：需要免疫缺陷受體，不能完全代表人類復(fù)雜的免疫系統(tǒng)；小鼠與人類菌群存在差異；細(xì)胞分離成本較高。
• 應(yīng)用：研究T細(xì)胞在慢性腸道炎癥中的作用、Treg功能及免疫調(diào)節(jié)策略。

圖6. 免疫細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移IBD模型常用的免疫缺陷小鼠。

IBD治療靶點(diǎn)：從機(jī)制到臨床的精準(zhǔn)干預(yù)
IBD治療的核心在于控制炎癥，以實(shí)現(xiàn)并維持臨床緩解。近年來，生物制劑和小分子靶向藥物的發(fā)展顯著提高了治療水平。這些藥物通過精確靶向炎癥通路中的關(guān)鍵分子或細(xì)胞發(fā)揮作用。主要治療靶點(diǎn)及相關(guān)藥物機(jī)制概述如下：

• 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）：作為促炎細(xì)胞因子，驅(qū)動IBD炎癥發(fā)生�？筎NF-α抗體通過結(jié)合并阻斷TNF-α與其受體結(jié)合，抑制炎癥信號傳導(dǎo)，促進(jìn)黏膜愈合。
• 整合素（Integrins）：介導(dǎo)白細(xì)胞向炎癥組織的遷移；其中，α4β7整合素對淋巴細(xì)胞歸巢腸道至關(guān)重要�？拐�合素藥物通過阻斷整合素與其配體結(jié)合，選擇性抑制炎癥細(xì)胞遷移，從而減輕局部炎癥。
• 白細(xì)胞介素-12/23（IL-12/IL-23）：調(diào)節(jié)Th1和Th17細(xì)胞，在IBD發(fā)病中作用顯著。靶向IL-12/IL-23共有的p40亞基或IL-23 p19亞基的藥物，能阻斷相關(guān)信號通路，抑制促炎作用。
• Janus激酶（JAK）：參與多種細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵激酶。JAK抑制劑通過抑制JAK亞型活性，廣泛阻斷細(xì)胞因子信號，發(fā)揮抗炎作用。
• 腫瘤壞死因子樣配體1A（TL1A）：作為新興靶點(diǎn)，通過其受體DR3促進(jìn)炎癥和纖維化。靶向TL1A可阻斷其與DR3結(jié)合，抑制炎癥和纖維化信號，尤其適用于對現(xiàn)有治療應(yīng)答不佳的患者。

圖7. IBD常見治療靶點(diǎn)及代表性臨床藥物示意 [14]。

多樣化的IBD動物模型為研究疾病機(jī)制和評估潛在療法提供了重要工具。結(jié)合對關(guān)鍵治療靶點(diǎn)（如TNF-α、整合素、IL-12/IL-23、TL1A等）分子機(jī)制的深入理解，有助于開發(fā)更為精準(zhǔn)且高效的治療策略。賽業(yè)生物針對IBD關(guān)鍵靶點(diǎn)開發(fā)了一系列人源化小鼠模型，旨在助力加速相關(guān)發(fā)病機(jī)制的研究與創(chuàng)新藥物的開發(fā)進(jìn)程。

圖8. 賽業(yè)生物IBD相關(guān)治療靶點(diǎn)人源化小鼠模型。
 

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