糞腸球菌通過FABP2激活群體感應信號導致腸道生態(tài)失調加重克羅恩病

克羅恩病（Crohn’s disease, CD）是一類復雜的慢性炎癥性腸病，其發(fā)生發(fā)展與腸道微生態(tài)失衡密切相關。然而，宿主炎癥因子如何驅動微生態(tài)變化，進而形成正反饋環(huán)路，仍缺乏機制性闡明。

近期，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院王啟軍教授團隊在CD發(fā)病機制研究中取得突破性進展，首次提出FABP2作為一種“類信息素”分子被腸道共生菌Enterococcus faecalis劫持，通過其表面蛋白EF3041啟動群體感應（quorum sensing）通路，進而促進其定植擴增并加重腸道炎癥。該項研究成果發(fā)表在《Gut》雜志上，有望為CD患者多治療提供新靶點。

圖片來源：《Gut》
（https://gut.bmj.com/content/early/2025/06/08/gutjnl-2024-334604）

研究材料與方法
研究人員通過高通量質譜測序的方法篩選出了糞腸球菌與FABP2的互作蛋白，并構建了Fabp2^-/-和IL10^-/-小鼠（均由賽業(yè)生物提供），從而明確FABP2蛋白在克羅恩病腸道炎癥發(fā)生發(fā)展中的重要作用。

技術路線
01 在多例CD患者的糞便、血液和腸道組織樣本中檢測FABP2的表達情況
02 利用DSS和IL10^-/-小鼠檢測急慢性腸炎中的FABP2蛋白水平和腸道菌群組成
03 深入探索FABP2與糞腸球菌的互作蛋白EF3041，發(fā)現(xiàn)EF3041是激活糞腸球菌下游群體感應通路的關鍵蛋白
04 為腸炎小鼠腹腔注射FABP2抗體或灌胃糞腸球菌ΔEF3041突變株均可顯著改善腸道炎癥

研究結果
1 FABP2是腸道炎癥的信號因子
FABP2（fatty acid-binding protein 2）廣泛表達于小腸上皮細胞，參與長鏈脂肪酸的胞內轉運和代謝。本研究發(fā)現(xiàn)，在CD患者及DSS誘導腸炎和IL-10缺陷自發(fā)性腸炎小鼠模型（其中Fabp2^-/-和IL10^-/-小鼠均由賽業(yè)生物提供）中，F(xiàn)ABP2在炎癥部位表達下調，但在血漿和糞便中的釋放水平顯著升高（圖1）。值得注意的是，F(xiàn)ABP2在炎癥早期便進入腸腔，提示其可能主動參與腸道菌群生態(tài)的重塑。進一步實驗表明，外源補充FABP2蛋白可顯著促進腸道共生菌群（尤其是糞腸球菌E. faecalis）的擴增，并加劇炎癥表型。

圖1 FABP2在CD患者和腸炎小鼠的腸道組織、糞便和血漿中表達升高^[1]

2 糞腸球菌依賴EF3041響應FABP2蛋白造成的腸菌失調
通過蛋白互作（pull-down實驗）與質譜篩選，研究團隊鑒定出EF3041作為E. faecalis與FABP2的互作蛋白。EF3041是一種屬于OppABCDF寡肽轉運系統(tǒng)的類信息素結合蛋白，其在E. faecalis中的表達可被FABP2顯著誘導。在生理功能上，FABP2與EF3041結合后能激活下游糞腸球菌的群體感應通路，包括上調cylL、gelE等毒力因子基因的表達，促進E. faecalis形成生物膜及細菌集落聚集（圖2）。

此外，RNA-seq數(shù)據(jù)亦顯示，在FABP2刺激下，E. faecalis中的ABC轉運系統(tǒng)、Sec分泌系統(tǒng)和多個群體感應相關基因被共同上調。EF3041缺失突變株（ΔEF3041）則完全失去了對FABP2的響應能力，無論在體內外模型中均表現(xiàn)出顯著的生長抑制，且無法激活下游的上述信號通路。

圖2 FABP2通過EF3041促進糞腸球菌的生長^[1]

3 干預FABP2–EF3041軸是CD治療的新策略
研究者采用了兩種策略進一步驗證了FABP2-EF3041軸在CD發(fā)生發(fā)展中的重要作用，以及干預FABP2-EF3041軸對防治CD的效用：（1）在DSS和IL-10 KO小鼠模型中灌胃E. faecalis的ΔEF3041突變株，作為“安全版”進行腸道定植，可有效緩解小鼠腸炎；（2）注射FABP2中和抗體，阻斷FABP2在腸腔內與細菌的結合，同樣減輕了腸道炎癥反應。

研究結論

圖3 FABP2參與調控腸道炎癥發(fā)生發(fā)展中糞腸球菌增殖的具體機制圖^[1]

本研究提出并驗證了“宿主蛋白–共生菌感應–微生態(tài)失衡”這一全新的致病路徑，突破性地揭示了宿主來源的FABP2作為類信息素對腸道共生菌群的調控作用（圖3）。“宿主FABP2–糞腸球菌EF3041”信號軸揭示了一個典型的“炎癥–菌群–再炎癥”閉環(huán)模型，為理解克羅恩病復雜的病理過程及開發(fā)精準干預手段提供了關鍵線索。FABP2本身為臨床檢測中的生物標志物，其與菌群互作的深入解析，拓展了炎癥性腸病生物標志物在干預策略中的功能定位。未來，圍繞FABP2作為“可藥化信息素”進行小分子或抗體藥物研發(fā)，或將成為調控腸道微生態(tài)、緩解IBD的新突破口。

參考文獻：
[1]Sun Y, Huang X, Zhang Y, Bao W, Lu Z, Zhao W, Rukeya Y, He P, Qi J, Liu S, Jiang X, Zhang R, Yu K, Wang D, Sun Y, Zhao G, Wang Q. Enterococcus faecalis hijacks FABP2 to activate quorum-sensing signals and aggravate Crohn's disease by inducing gut dysbiosis. Gut. 2025 Jun 8:gutjnl-2024-334604. doi: 10.1136/gutjnl-2024-334604.