基因編輯小鼠在SIRT3相關(guān)全新銀屑病炎癥調(diào)控通路研究中的應(yīng)用

若能為免疫細胞中“失控”的炎癥通路裝上“精準(zhǔn)調(diào)節(jié)器”，通過靶向特定基因糾正其異常激活狀態(tài)，將為銀屑病這類慢性炎癥性皮膚病的逆轉(zhuǎn)與治愈帶來全新希望，這無疑會成為皮膚病診療領(lǐng)域的重要突破。近期，國際期刊《Frontiers in Immunology》便收錄了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院皮膚科與風(fēng)濕免疫科合作團隊的研究成果，為依托Sirt3調(diào)控銀屑病炎癥、實現(xiàn)這一醫(yī)學(xué)目標(biāo)提供了潛在路徑^[1]。

銀屑病炎癥三巨頭：SIRT3、XBP1與IL-23
要理解這項研究的邏輯與核心機制，首先需要明確三個關(guān)鍵基礎(chǔ)概念：
● SIRT3編碼一種依賴NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）的去乙�；�酶，是Sirtuins蛋白家族中唯一主要定位于線粒體基質(zhì)的成員。它通過對線粒體中多種靶蛋白（如代謝酶、抗氧化蛋白）進行去乙�；�修飾，精準(zhǔn)調(diào)控線粒體的能量代謝、氧化應(yīng)激防御及線粒體自噬等過程，是維持線粒體功能穩(wěn)態(tài)的“核心調(diào)節(jié)器”^[2]。

● XBP1s即剪接型X盒結(jié)合蛋白1，是未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）的核心下游分子。靜息狀態(tài)下，XBP1s幾乎不表達；當(dāng)細胞受到炎癥刺激（如本研究中的咪喹莫特刺激）時，XBP1 mRNA經(jīng)非常規(guī)剪接生成具有活性的XBP1s，后者進入細胞核后可直接結(jié)合IL-23、IL-6等炎癥因子的基因啟動子，驅(qū)動其轉(zhuǎn)錄表達，進而加劇炎癥反應(yīng)。

● IL-23即白細胞介素-23，是銀屑病發(fā)病機制中的核心炎癥因子。它主要由巨噬細胞、樹突狀細胞等免疫細胞產(chǎn)生，可通過激活下游信號通路調(diào)控免疫細胞功能，尤其對Th17細胞的存活與增殖至關(guān)重要，其異常高表達會觸發(fā)并放大皮膚局部的慢性炎癥級聯(lián)反應(yīng)，是銀屑病病理進程的關(guān)鍵驅(qū)動因子。

靶向SIRT3改寫銀屑病治療格局
這個發(fā)表于《Frontiers in Immunology》的研究，聚焦于銀屑病這一影響全球大量人群的慢性炎癥性皮膚病展開探究。銀屑病現(xiàn)有治療手段多為緩解癥狀，難以從機制上干預(yù)疾病進程，亟需挖掘新的治療靶點與調(diào)控機制。研究團隊創(chuàng)新性地將研究核心鎖定于SIRT3，首次系統(tǒng)性揭示其突破傳統(tǒng)認知的雙重定位功能——不僅在線粒體中發(fā)揮作用，更在細胞核內(nèi)通過關(guān)鍵機制干預(yù)銀屑病發(fā)病。

以往研究多將SIRT3的功能局限于線粒體，認為其主要調(diào)控線粒體代謝與應(yīng)激反應(yīng)，而這項研究打破這一局限，發(fā)現(xiàn)Sirt3可進入細胞核，通過去乙�；�修飾炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子XBP1s，進而調(diào)控巨噬細胞中TLR7/8誘導(dǎo)的IL-23、IL-6、TNF-α等核心炎癥因子產(chǎn)生，構(gòu)建起“細胞核內(nèi)SIRT3-XBP1s-炎癥因子”這一全新的銀屑病炎癥調(diào)控通路。

為驗證這一機制，團隊搭建了“細胞-動物-臨床樣本”三層驗證體系：在細胞層面，免疫熒光實驗證實IMQ（TLR7/8激動劑）刺激后，SIRT3會進入細胞核并與XBP1s共定位，抑制SIRT3會顯著提升XBP1s乙酰化水平與轉(zhuǎn)錄活性，促使炎癥因子大量表達，而過表達SIRT3則可逆轉(zhuǎn)該效應(yīng)；在動物實驗中，研究采用由賽業(yè)生物定制構(gòu)建的Sirt3基因敲除（Sirt3⁻/⁻）小鼠（C57BL/6背景），結(jié)合咪喹莫特（IMQ）誘導(dǎo)銀屑病模型，發(fā)現(xiàn)Sirt3⁻^/⁻小鼠的銀屑病樣癥狀（紅斑、鱗屑、皮膚增厚）遠較野生型小鼠嚴重，且皮膚組織中炎癥因子mRNA水平顯著升高，同時使用Sirt3抑制劑（3-TYP）會加劇癥狀，使用Sirt3激活劑（Honokiol）則能有效減輕病理改變；在臨床樣本層面，進一步證實銀屑病患者巨噬細胞中SIRT3表達下降，且與XBP1s表達及乙�；�水平異常升高直接相關(guān)。

這項研究的創(chuàng)新性不僅在于首次闡明SIRT3突破線粒體局限、在細胞核內(nèi)通過“去乙�；疿BP1s-TLR7/8-IL-23”調(diào)控銀屑病炎癥的新機制，更在于為疾病治療提供了可轉(zhuǎn)化的新方向。SIRT3作為潛在“激活型靶點”，通過提升其活性恢復(fù)對細胞核內(nèi)XBP1s的乙�；�調(diào)控，有望從炎癥通路上游阻斷銀屑病級聯(lián)反應(yīng)，為銀屑病治療從“下游抗炎”轉(zhuǎn)向“上游通路精準(zhǔn)調(diào)控”的模式變革提供關(guān)鍵分子依據(jù)，也為后續(xù)相關(guān)藥物研發(fā)與臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)^[1]。

圖1 SIRT3的上調(diào)或下調(diào)影響咪喹莫特（IMQ）誘導(dǎo)的銀屑病樣皮膚炎癥^[1]

對C57BL/6小鼠先分別用3-TYP、和厚樸酚（Honokiol）處理或都不用，隨后連續(xù)7天每天在其剃毛的背部涂抹62.5 mg的IMQ乳膏，第7天小鼠背部皮膚的代表性圖片和蘇木精-伊紅（H&E）染色結(jié)果。

超越炎癥：SIRT3在神經(jīng)、代謝與腫瘤領(lǐng)域的潛力
如果說在自身免疫性疾病中SIRT3是調(diào)控炎癥通路的關(guān)鍵因子，那么在其他多個領(lǐng)域，SIRT3也發(fā)揮著不可或缺的重要作用。SIRT3的功能主要通過調(diào)節(jié)細胞代謝、線粒體功能、細胞增殖與凋亡等機制來實現(xiàn)，在以下領(lǐng)域展現(xiàn)了巨大價值：
● 神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域：在帕金森�。≒D）的研究中，發(fā)現(xiàn)SIRT3可通過去乙酰化線粒體復(fù)合物Ⅱ（琥珀酸脫氫酶）亞基A（SDHA），調(diào)節(jié)線粒體生物能量學(xué)，影響神經(jīng)元細胞存活。在魚藤酮誘導(dǎo)的大鼠和分化的MN9D細胞模型中，Sirt3活性受抑制會導(dǎo)致SDHA高乙酰化、線粒體復(fù)合物Ⅱ活性受損和ATP生成減少；激活Sirt3則能抑制SDHA高乙�；�，增加復(fù)合物Ⅱ活性，保護神經(jīng)元免受損傷，揭示了SIRT3在帕金森病發(fā)病機制中的調(diào)節(jié)作用和潛在治療價值^[3]。

● 代謝性疾病領(lǐng)域：SIRT3是線粒體中的關(guān)鍵去乙酰化酶，可調(diào)控線粒體中許多代謝酶的活性，進而調(diào)節(jié)細胞線粒體的代謝。在饑餓等代謝應(yīng)激情況下，SIRT3被激活，通過去乙�；�修飾相關(guān)線粒體蛋白，調(diào)控細胞線粒體的代謝活性。研究發(fā)現(xiàn)，Sirt3激活可以增加小鼠的產(chǎn)熱，減少白色脂肪，減輕體重，對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖有明顯的抵抗作用。這表明SIRT3在代謝性疾病如肥胖癥、糖尿病的發(fā)生發(fā)展中具有重要的調(diào)控作用，有望成為治療這些疾病的潛在藥物靶點^[4]。

● 腫瘤學(xué)領(lǐng)域：在抗腫瘤免疫中，SIRT3可調(diào)控濾泡輔助T細胞（TFH）的分化和功能。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT3表達與腫瘤局部TFH細胞浸潤百分率及腫瘤增殖明顯相關(guān)。Sirt3缺失會促進TFH細胞分化，增加腫瘤局部浸潤的TFH細胞數(shù)量，進而影響抗腫瘤體液適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)。這為靶向T細胞亞群的腫瘤免疫治療策略研究提供了新的實驗依據(jù)^[5]。

基因編輯小鼠助力科研

動物模型是機制研究和藥研評價均不可或缺的研究平臺，賽業(yè)生物開發(fā)了一系列標(biāo)準(zhǔn)化的Sirt3基因編輯小鼠模型，小鼠現(xiàn)貨提供，科研快人一步！

參考文獻：
[1] Guo M, Zhuang H, Su Y, Meng Q, Liu W, Liu N, Wei M, Dai S-M and Deng H (2023) SIRT3 alleviates imiquimod-induced psoriatic dermatitis through deacetylation of XBP1s and modulation of TLR7/8 inducing IL-23 production in macrophages. Front. Immunol. 14:1128543.
[2] Jheng JR, Bai Y, Noda K, Huot JR, Cook T, Fisher A, Chen YY, Goncharov DA, Goncharova EA, Simon MA, Zhang Y, Forman DE, Rojas M, Machado RF, Auwerx J, Gladwin MT, Lai YC. Skeletal Muscle SIRT3 Deficiency Contributes to Pulmonary Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension Due to Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation. 2024 May 28. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.068624. Epub ahead of print. PMID: 38804138.
[3] Shen Y, Wang X, Nan N, et al. SIRT3-Mediated Deacetylation of SDHA Rescues Mitochondrial Bioenergetics Contributing to Neuroprotection in Rotenone-Induced PD Models. Mol Neurobiol. 2024;61(7):4402-4420. doi:10.1007/s12035-023-03830-w
[4] Wang T, Cao Y, Zheng Q, et al. SENP1-Sirt3 Signaling Controls Mitochondrial Protein Acetylation and Metabolism. Mol Cell. 2019;75(4):823-834.e5. doi:10.1016/j.molcel.2019.06.008
[5] Hou Y, Cao Y, He Y, et al. SIRT3 Negatively Regulates TFH-Cell Differentiation in Cancer. Cancer Immunol Res. 2024;12(7):891-904. doi:10.1158/2326-6066.CIR-23-0786