NaV1.8人源化大鼠助力“無癮止痛”新藥研發(fā)，告別跨物種藥效差異

2025年1月30日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)Vertex Pharmaceuticals的Journavx（Suzetrigine）上市，用于治療成人中度至重度急性疼痛 ^[1]。作為首款口服、選擇性、非阿片類NaV1.8疼痛信號(hào)抑制劑，Journavx的獲批標(biāo)志著近20年來非阿片類鎮(zhèn)痛藥物領(lǐng)域的重大突破。自3月初上市至4月中旬，Journavx在美國(guó)醫(yī)院和零售藥店已開出超20,000張?zhí)幏剑琕ertex因此上調(diào)2025財(cái)年?duì)I收預(yù)期，反映了市場(chǎng)對(duì)新型鎮(zhèn)痛療法的迫切需求與巨大潛力 ^[2]。此外，禮來于5月27日宣布斥資10億美元收購(gòu)SiteOne Therapeutics，獲得了其即將進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)的NaV1.8小分子抑制劑管線STC-004，正式加入“無癮止痛”新型藥物市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng) ^[3]。

圖1. Suzetrigine選擇性靶向外周NaV1.8通道抑制疼痛信號(hào)，且無成癮性 ^[4]。

阿片類藥物濫用危機(jī)與非阿片類止痛藥研發(fā)需求
疼痛是影響全球數(shù)十億人的健康問題，但現(xiàn)有治療方案常伴隨顯著副作用。阿片類藥物雖在疼痛緩解方面效果顯著，卻因高成癮性、濫用風(fēng)險(xiǎn)及潛在的呼吸抑制甚至致命過量問題，引發(fā)全球公共衛(wèi)生危機(jī)。以美國(guó)為例，自COVID-19大流行以來，超64.5萬人死于阿片類藥物過量，2022年單年死亡人數(shù)達(dá)81,806例 ^[5-6]。為應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，各國(guó)政府和監(jiān)管機(jī)構(gòu)積極推動(dòng)非成癮性止痛藥研發(fā)。例如，美國(guó)自2018年起相繼頒布《支持患者和社區(qū)預(yù)防阿片類藥物使用障礙法案》（SUPPORT Act）和《急性疼痛非阿片類鎮(zhèn)痛藥開發(fā)指南》，并啟動(dòng)“幫助終止長(zhǎng)期成癮”（HEAL）倡議，旨在推動(dòng)非阿片類止痛藥的開發(fā) ^[7]。全球范圍內(nèi)對(duì)負(fù)責(zé)任的阿片類藥物使用及非阿片類疼痛管理方案的倡導(dǎo)，加速了NaV1.8抑制劑等新型療法的研發(fā)，以提供更安全、有效的疼痛治療選擇 ^[8]。

圖2. 美國(guó)阿片類藥物濫用致死的三次浪潮 ^[6]。

NaV1.8：新型鎮(zhèn)痛藥物的理想靶點(diǎn)
電壓門控鈉離子通道（NaV）在疼痛信號(hào)傳導(dǎo)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。NaV家族的多個(gè)成員廣泛分布于周圍感覺神經(jīng)元，調(diào)控著刺激傳導(dǎo)、動(dòng)作電位傳輸和神經(jīng)遞質(zhì)釋放，最終導(dǎo)致痛覺產(chǎn)生 ^[9]。因此，NaV通道一直是藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)，目前多種抗癲癇藥、止痛藥和抗心律失常藥以NaV為作用靶點(diǎn)。

圖3. NaV通道（Na+ VGSC）在疼痛信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、傳輸和感知中均發(fā)揮作用 ^[9]。

在NaV家族中，NaV1.7和NaV1.8是鎮(zhèn)痛藥物研究的重點(diǎn)靶點(diǎn)。然而，NaV1.7抑制劑的研發(fā)屢次在臨床試驗(yàn)中受挫，主要原因包括對(duì)脊髓抑制不足、作用時(shí)間短、脫靶副作用（如嗅覺喪失）以及毒性問題 ^[10-11]。這表明NaV1.7藥理學(xué)阻斷效果與基因缺失效果可能存在差異，且疼痛信號(hào)傳導(dǎo)中可能存在代償機(jī)制。相比之下，NaV1.8展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。它在外周痛覺神經(jīng)元中高度選擇性表達(dá)，并在動(dòng)作電位的持續(xù)傳播中發(fā)揮關(guān)鍵作用，能夠更有效地阻斷疼痛信號(hào) ^[12]。Vertex Pharmaceuticals最新的研究表明，在多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的不同樣本中均未檢測(cè)到NaV1.8在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)。這意味著，高選擇性NaV1.8抑制劑能夠特異性地減少疼痛信號(hào)在外周感覺神經(jīng)中的傳遞，同時(shí)避免非選擇性NaV阻斷劑常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，以及阿片類藥物相關(guān)的耐受性和成癮性問題 ^[13-14]。NaV1.8抑制劑通過選擇性阻斷鈉離子流入，降低感覺神經(jīng)元興奮性，從而在疼痛信號(hào)到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)之前發(fā)揮作用，其外周選擇性是核心優(yōu)勢(shì)。

圖4. Suzetrigine通過穩(wěn)定NaV1.8閉合狀態(tài)產(chǎn)生強(qiáng)直抑制 ^[14]。

為何選擇人源化大鼠模型？
在疼痛研究中，大鼠因其與人類相似的生理藥理特性、適中的體型和豐富的行為學(xué)表型，是構(gòu)建急慢性疼痛動(dòng)物模型的理想選擇 ^[15]。盡管基因編輯技術(shù)推動(dòng)了小鼠模型在疼痛研究中的應(yīng)用，但隨著大鼠基因編輯技術(shù)的進(jìn)步，大鼠模型在疼痛研究領(lǐng)域展現(xiàn)出更廣闊的應(yīng)用前景和轉(zhuǎn)化潛力 ^[15-16]。尤其值得注意的是，NaV1.8作為治療急慢性疼痛的潛在藥物靶點(diǎn)，其抑制劑的開發(fā)面臨著跨物種藥效差異的挑戰(zhàn) ^[17]。Merck & Co., Inc.近期的研究發(fā)現(xiàn)，一系列NaV1.8抑制劑對(duì)人類NaV1.8通道表現(xiàn)出良好的體外效力和選擇性，但對(duì)嚙齒動(dòng)物的NaV1.8通道顯示出顯著的效價(jià)強(qiáng)度右移，嚴(yán)重限制了體內(nèi)篩選和候選藥物的選擇 ^[18]。為此，Merck開發(fā)了僅表達(dá)人源NaV1.8的大鼠模型，該模型能更準(zhǔn)確模擬人類對(duì)NaV1.8抑制劑的反應(yīng)，為新型鎮(zhèn)痛藥物篩選和評(píng)估提供更具預(yù)測(cè)性的平臺(tái)，顯著加速研發(fā)進(jìn)程 ^[18]。

圖5. 候選NaV1.8抑制劑（MSD199）顯著減輕NaV1.8人源化大鼠疼痛反應(yīng)，但對(duì)野生型大鼠無影響 ^[18]。

賽業(yè)生物SD-hSCN10A(NaV1.8)人源化大鼠：助力創(chuàng)新療法研發(fā)
為深入研究NaV1.8體內(nèi)機(jī)制并加速新型抑制劑研發(fā)，選用表達(dá)人類NaV1.8的動(dòng)物模型至關(guān)重要，尤其在多種NaV1.8抑制劑對(duì)人類及非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物具有高選擇性的背景下。賽業(yè)生物通過在SD大鼠NaV1.8蛋白的編碼基因Scn10a位點(diǎn)整合人類SCN10A基因（CDS + 3’UTR），成功構(gòu)建僅表達(dá)人類NaV1.8的SD-hSCN10A(NaV1.8)人源化大鼠模型（產(chǎn)品編號(hào)：CR006）。結(jié)合熱、機(jī)械、化學(xué)刺激及炎癥、神經(jīng)損傷等建模方式，該模型可為新型NaV1.8抑制劑的篩選、開發(fā)及藥理藥效評(píng)估提供更準(zhǔn)確、更符合人類特性的平臺(tái)，顯著提升新藥研發(fā)的效率和準(zhǔn)確性。

圖6. SD-hSCN10A(NaV1.8)人源化大鼠基因編輯構(gòu)建策略。

參考文獻(xiàn)

• Vertex Pharmaceuticals Inc. (2025, January 30). Vertex Announces FDA Approval of JOURNAVX™ (suzetrigine), First-in-Class. Vertex. Retrieved May 28, 2025, from https://investors.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-fda-approval-journavxtm-suzetrigine-first-class
• Vertex Pharmaceuticals Inc. (2025, May 5). Vertex Reports First-Quarter 2025 Financial Results. Vertex. Retrieved May 28, 2025, from https://investors.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-reports-first-quarter-2025-financial-results
• Incorvaia, D. (2025, May 27). Lilly lands next-gen pain asset in $1B SiteOne acquisition. Fierce Biotech. https://www.fiercebiotech.com/biotech/eli-lilly-lands-next-gen-pain-asset-siteone-therapeutics-acquisition-worth-1b
• Vertex Pharmaceuticals Inc. (2024, October 20). Investor Event on Suzetrigine (VX-548) at the American Society of Anesthesiologists' Meeting. Retrieved May 28, 2025, from https://investors.vrtx.com/static-files/39514f75-f903-4a34-a729-7b1646b4b0f9
• Federal Communications Commission. (n.d.). Focus on Opioids. Connect2Health FCC. Retrieved May 28, 2025, from https://www.fcc.gov/reports-research/maps/connect2health/focus-on-opioids.html
• Humphreys K, Shover CL, Andrews CM, Bohnert ASB, Brandeau ML, Caulkins JP, Chen JH, Cuéllar MF, Hurd YL, Juurlink DN, Koh HK, Krebs EE, Lembke A, Mackey SC, Larrimore Ouellette L, Suffoletto B, Timko C. Responding to the opioid crisis in North America and beyond: recommendations of the Stanford-Lancet Commission. Lancet. 2022 Feb 5;399(10324):555-604.
• S. Food and Drug Administration. (2022, February). Development of Non-Opioid Analgesics for Acute Pain: Draft Guidance for Industry. Retrieved May 28, 2025, from https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/development-non-opioid-analgesics-acute-pain-draft-guidance-industry
• Ghovanloo MR, Tyagi S, Zhao P, Waxman SG. Nav1.8, an analgesic target for nonpsychotomimetic phytocannabinoids. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025 Jan 28;122(4):e2416886122.
• Goodwin G, McMahon SB. The physiological function of different voltage-gated sodium channels in pain. Nat Rev Neurosci. 2021 May;22(5):263-274.
• Chen R, Liu Y, Qian L, Yi M, Yin H, Wang S, Xiang B. Sodium channels as a new target for pain treatment. Front Pharmacol. 2025 Mar 26;16:1573254.
• Hang Kong AY, Tan HS, Habib AS. VX-548 in the treatment of acute pain. Pain Manag. 2024 Sep;14(9):477-486.
• Neumann B, McCarthy S, Gonen S. Structural basis of inhibition of human NaV1.8 by the tarantula venom peptide Protoxin-I. Nat Commun. 2025 Feb 7;16(1):1459.
• Jones J, Correll DJ, Lechner SM, Jazic I, Miao X, Shaw D, Simard C, Osteen JD, Hare B, Beaton A, Bertoch T, Buvanendran A, Habib AS, Pizzi LJ, Pollak RA, Weiner SG, Bozic C, Negulescu P, White PF; VX21-548-101 and VX21-548-102 Trial Groups. Selective Inhibition of NaV1.8 with VX-548 for Acute Pain. N Engl J Med. 2023 Aug 3;389(5):393-405.
• Osteen JD, Immani S, Tapley TL, Indersmitten T, Hurst NW, Healey T, Aertgeerts K, Negulescu PA, Lechner SM. Pharmacology and Mechanism of Action of Suzetrigine, a Potent and Selective NaV1.8 Pain Signal Inhibitor for the Treatment of Moderate to Severe Pain. Pain Ther. 2025 Apr;14(2):655-674.
• Larson CM, Wilcox GL, Fairbanks CA. The Study of Pain in Rats and Mice. Comp Med. 2019 Dec 1;69(6):555-570.
• Sadler KE, Mogil JS, Stucky CL. Innovations and advances in modelling and measuring pain in animals. Nat Rev Neurosci. 2022 Feb;23(2):70-85.
• Wang H, Huang J, Zang J, Jin X, Yan N. Drug discovery targeting Nav1.8: Structural insights and therapeutic potential. Curr Opin Chem Biol. 2024 Dec;83:102538.
• McDevitt DS, Vardigan JD, Zhou X, Rosahl TW, Zhou H, Price EA, Clements MK, Li Y, Varghese N, Krasowska-Zoladek A, Stachel SJ, Breslin MJ, Burgey CS, Kraus RL, Pall PS, Henze DA, Santarelli VP. Humanized NaV1.8 rats overcome cross-species potency shifts in developing novel NaV1.8 inhibitors. Neurobiol Pain. 2025 Mar 6;18:100182.